Nivolumab y veliparib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos en estadio IV recurrentes o refractarios que no se pueden extirpar mediante cirugía o linfoma con o sin alteraciones en los genes de reparación del ADN
Estudio de fase I/Ib de nivolumab y veliparib en pacientes con tumores sólidos avanzados y linfoma con y sin alteraciones en genes de reparación del ADN seleccionados
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Identificar la dosis máxima tolerada (MTD) para el tratamiento combinado de nivolumab y veliparib en pacientes con cánceres sólidos refractarios avanzados y linfoma.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de nivolumab y veliparib en pacientes con cánceres sólidos refractarios avanzados y linfoma con y sin mutaciones en genes de reparación de ADN seleccionados.
II. Evaluar la eficacia del tratamiento con nivolumab y veliparib en esta población mediante la tasa de respuesta objetiva (ORR, definida como respuesta parcial [PR] + respuesta completa [CR]), tasa de beneficio clínico (CBR, definida como enfermedad estable [SD] para > = 12 semanas, PR, + RC) y supervivencia libre de progresión (PFS, definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión documentada de la enfermedad) usando los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 o los criterios de Lugano.
tercero Evaluar la eficacia del tratamiento con nivolumab y veliparib en esta población mediante ORR, CBR y PFS relacionada con el sistema inmunitario (irPFS) utilizando los criterios irRECIST.
IV. Evaluar la supervivencia global (SG) en esta población a los 3 años desde el inicio del tratamiento.
V. Evaluar la proporción de pacientes vivos y libres de progresión a las 24 semanas en esta población.
VI. Evaluar la ORR para nivolumab y veliparib en pacientes con exposición previa a inhibidores de PD-1/PD-L1 como agente único.
OBJETIVOS TERCIARIOS:
I. Evaluar si alguno de los siguientes predice la respuesta a veliparib en combinación con nivolumab: expresión de la proteína PD-L1 tisular, marcadores de infiltración de células inmunitarias.
II. Demostrar los efectos farmacodinámicos de veliparib y nivolumab en biomarcadores que incluyen PD-L1, TIL, subpoblaciones de células T y genotipo del receptor de células T.
tercero Explorar el patrón de cambios clonales a través del ensayo de ADN libre de células circulantes.
IV. Evaluar el cambio dinámico en los biomarcadores genómicos e inmunológicos en sangre que pueden correlacionarse con la respuesta a veliparib.
ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de veliparib.
Los pacientes reciben veliparib por vía oral (PO) dos veces al día (BID) el día 1 y nivolumab por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos los días 1 y 15 de los ciclos 1 a 4 y IV durante 60 minutos el día 1 de los ciclos posteriores. Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 3, 6, 9 y 12 meses y luego cada 6 meses durante 3 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente documentado (ya sea en el sitio primario o metastásico) de cáncer de tumor sólido avanzado (estadio IV o no resecable) o linfoma agresivo (linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto, linfoma de células T y linfoma de células asesinas naturales [NK]). linfoma)
- NOTA: Las siguientes histologías se excluirán dada la respuesta conocida a la monoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1: cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, linfoma de Hodgkin, Merkel carcinoma de células e inestabilidad de microsatélites de alta frecuencia (MSI-H) cáncer colorrectal
Todos los pacientes deben haber recibido y ser recidivantes/refractarios a al menos una línea de terapia sistémica
- NOTA: Esto no incluye solo cirugía o radiación; los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de terapias sistémicas
Todos los pacientes con linfoma en recaída/refractario deben haber recibido o no ser elegibles para un trasplante autólogo de células madre o no ser elegibles para un alotrasplante de células madre
- NOTA: Los pacientes no deben haber tenido un alotrasplante previo de células madre
Los pacientes deben tener una enfermedad medible según las pautas apropiadas:
- Tumores sólidos: por RECIST v1.1
- Linfoma: el paciente tiene al menos una lesión ganglionar medible (>= 2 cm) según la clasificación de Lugano; si el paciente no tiene lesiones ganglionares medibles >= 2 cm en el eje longitudinal en la selección, entonces el paciente debe tener al menos una lesión extraganglionar medible
- Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento por escrito antes de registrarse en el estudio.
Para los pacientes de la cohorte de expansión, el perfil debe revelar al menos una mutación en los siguientes genes de reparación del ADN seleccionados que participan en la transducción de señales de detención del ciclo celular, la vía BRCA1, la vía de las proteínas de Fanconi y la vía RAD51: (ATR, ATM, CHEK1, CHEK2, BRCA1, BAP1, BARD1, FANCD2, FANCE, FANCC, RAD50, FANCA, RAD51, BRCA2, PALB2, CDK12 [ENSG00000167258, también conocido como CRK7, CRKR, CRKRS], POLE, POLD1, BRAC2, PRKDC, ERCC2, POLQ, MRE11A, NBN [ MBS1]), o al menos una amplificación génica en FANCD2, FANCE, FANCC, FANCA, C11orf30 (EMSY)
- NOTA: Se permite el ADN libre de tejido o células sanguíneas para el perfil genómico del tumor; la elaboración de perfiles debería haberse realizado en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) = < 1 año antes del registro
- NOTA: No se requiere que los pacientes en la fase de escalada de dosis tengan tales mutaciones; aunque no se requiere un perfil genómico para los pacientes con escalada de dosis, se recomienda en estos pacientes antes o después del registro en el estudio si es factible
- Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
- Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula ósea = < 14 días antes del registro, como se define a continuación (Nota: no se permiten transfusiones de sangre o factores de crecimiento dentro de los 14 días posteriores al registro):
- Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
- Hemoglobina >= 9 g/dL
- Plaquetas >= 100 x 10^9/L
- Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN)
- Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa =< 5 x LSN
- Depuración de creatinina calculada según la ecuación de Cockcroft y Gault >= 50 ml/min
Las mujeres en edad fértil (FOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres sexualmente activos con FOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento y el período posterior al tratamiento designado.
NOTA: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:
- No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
- Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)
- FOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa = < 7 días antes del registro
- Los pacientes deben poder tragar la medicación oral.
Criterio de exclusión:
Los pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia = < 14 días antes de ingresar al estudio no son elegibles
- NOTA: Es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia sistémica dentro de los 28 días.
- No son elegibles los pacientes que hayan tenido una cirugía mayor = < 14 días de registro; comuníquese con el investigador principal (PI) y el monitor de control de calidad (QAM) si tiene preguntas sobre procedimientos quirúrgicos específicos
- No son elegibles los pacientes que hayan recibido inhibidores de PARP anteriores (incluidos, entre otros, veliparib, talazoparib, rucaparib y olaparib)
- No son elegibles los pacientes que hayan recibido quimioterapia sistémica o agentes en investigación = < 28 días antes del registro
No son elegibles los pacientes que hayan recibido inmunoterapia previa, incluida la interleucina-2 y los antagonistas y/o agonistas del punto de control inmunitario (incluidos, entre otros, PD-1, PD-L1, CD137 u OX40)
- NOTA: Se permiten los tratamientos con anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 de agente único; se permiten terapias de vacunas contra el cáncer
Los pacientes con las siguientes características histológicas no son elegibles para ninguna de las cohortes del estudio dada la respuesta conocida a la monoterapia con inhibidores de PD-1/PD-L1:
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, melanoma, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, linfoma de Hodgkin, carcinoma de células de Merkel y cáncer colorrectal MSI-H
No son elegibles los pacientes que hayan tenido un alotrasplante previo de células madre
- NOTA: Se acepta el trasplante autólogo de células madre
Los pacientes que estén tomando cualquier medicina herbaria (alternativa) NO son elegibles para participar; los pacientes deben estar sin dichos medicamentos en el momento del registro durante >= 14 días
- NOTA: Los suplementos vitamínicos son aceptables
Los pacientes no deben tener antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) en la evaluación de detección
- NOTA: Los pacientes con metástasis cerebrales estables (mets) que han sido tratados son elegibles; los pacientes con sospecha de síntomas de metástasis en el SNC deben someterse a imágenes del SNC en el momento de la detección para descartar metástasis activa
- Los pacientes que hayan tenido una reacción previa a la infusión grave de un anticuerpo monoclonal no son elegibles
No son elegibles los pacientes que tengan antecedentes o una enfermedad autoinmune activa en los últimos 3 años, con las siguientes excepciones:
- Vitíligo o alopecia
- Hipotiroidismo en dosis estables de terapia de reemplazo de tiroides
- Psoriasis que no requirió tratamiento sistémico en los últimos 3 años
- Los pacientes con antecedentes de enfermedad de inmunodeficiencia primaria o tuberculosis no son elegibles
Los pacientes que tienen una enfermedad actual no controlada que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes, no son elegibles:
- Disfunción pulmonar, renal o hepática no controlada
- Infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico, incluidas hepatitis B y hepatitis C
- Hepatitis viral activa o crónica conocida o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
- Enfermedad gastrointestinal clínicamente significativa o disfunción digestiva que comprometa la absorción de veliparib
- Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
- Las pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles
Los pacientes con diagnóstico previo de cáncer no deben haber recibido tratamiento en los últimos 3 años previos al registro
- NOTA: Los pacientes con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles
Los pacientes no deben tener antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda no tratada.
- NOTA: Los pacientes pueden ser elegibles si han recibido al menos 3 meses de anticoagulación para una trombosis venosa profunda
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (veliparib, nivolumab)
Los pacientes reciben veliparib PO BID el día 1 y nivolumab IV durante 30 minutos los días 1 y 15 de los ciclos 1 a 4 y IV durante 60 minutos el día 1 de los ciclos posteriores.
Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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Dado IV
Otros nombres:
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Orden de compra dada
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: Primer Ciclo de Tratamiento con velaparib y nivolumab (28 días)
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La MTD se definirá como la dosis más alta que causa toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en <2 de 6 pacientes. La toxicidad se evaluará utilizando CTCAEv4.03. Una DLT se define como un evento adverso (EA) o un valor de laboratorio anormal evaluado como al menos posiblemente relacionado con el medicamento del estudio, ocurre ≤ 28 días (1 ciclo) después de la primera dosis de veliparib y nivolumab y cumple con cualquiera de los siguientes criterios: Toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3 que representen al menos un aumento de 2 grados desde el valor inicial, excluyendo náuseas, vómitos, diarrea que dure ≤ 48 horas, anomalías electrolíticas que se resuelvan en ≤ 24 horas, reacciones de hipersensibilidad y alopecia. Trombocitopenia de grado 4 (plaquetas < 25,0 x 109 /l) Trombocitopenia de grado 3 con sangrado (plaquetas < 0,5 x 109 /l) 5. Neutropenia febril de grado 3 con fiebre que dura > 7 días 6. Neutropenia febril de grado 4 de cualquier duración 7. Retraso de la dosificación debido a la toxicidad durante > 14 días consecutivos a partir de la fecha prevista para nivolumab o veliparib. |
Primer Ciclo de Tratamiento con velaparib y nivolumab (28 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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ORR (tasa de respuesta general)
Periodo de tiempo: después de 2 ciclos en el primer punto de tiempo de respuesta (1 ciclo = 28 días)
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La tasa de respuesta general o ORR, (respuesta parcial (PR) + respuesta completa (CR)) se evaluará utilizando los criterios RECIST v1.1 o la clasificación de Lugano 2014 para la evaluación del linfoma. Según RECIST v. 1.1: PR= : Al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia. CR= Desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm. Según la clasificación de Lugano 2014, puntuada en una escala de 5 puntos de Deauville (una escala recomendada internacionalmente que usa FDG PET-CT en la estadificación inicial y la evaluación de la respuesta al tratamiento en el linfoma de Hodgkin (LH) y ciertos tipos de linfomas no Hodgkin (LNH) .
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después de 2 ciclos en el primer punto de tiempo de respuesta (1 ciclo = 28 días)
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Tasa de beneficio clínico (CBR)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento y cada 2 ciclos durante el tratamiento donde 1 ciclo = 28 días, el promedio de ciclos es 4 y el rango de ciclos es 1-12.
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CBR= enfermedad estable durante ≥12 semanas + Respuesta parcial + Respuesta completa según RECIST v1.1 para tumores sólidos o clasificación de Lugano 2014 para linfomas.
Lugano anotó en una escala de 5 puntos de Deauville.
RECIST v. 1.1: PR= : Al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales.
CR= Desaparición de todas las lesiones diana.
Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm.
SD= Ni contracción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la menor suma de diámetros en estudio.
Clasificación de Lugano 2014: RP: puntuación de 4 o 5 con captación reducida en comparación con la masa basal y residual de cualquier tamaño.
CR: Puntuación de 1, 2 o 3 en sitios ganglionares o extraganglionares con o sin masa residual.
SD: sin respuesta metabólica, puntuación 4 o 5 sin cambios significativos en la captación de FDG desde el valor inicial en el período intermedio o al final del tratamiento.
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Desde el inicio del tratamiento y cada 2 ciclos durante el tratamiento donde 1 ciclo = 28 días, el promedio de ciclos es 4 y el rango de ciclos es 1-12.
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento y cada 2 ciclos durante el tratamiento, y hasta los 3 años, donde 1 ciclo = 28 días, y el rango de ciclos es 1-12.
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Evaluar la supervivencia libre de progresión (PFS) para pacientes tratados con nivolumab y veliparib, definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión documentada de la enfermedad.
Evaluado por criterios RECIST v1.1 para tumores sólidos o clasificación de Lugano 2014 para evaluación de Linfoma.
Definición RECIST v. 1.1 para EP (enfermedad progresiva): Al menos una disminución del 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros basales.
Clasificación de Lugano 2014, puntuada en una escala de 5 puntos de Deauville (una escala recomendada internacionalmente que utiliza FDG PET-CT en la estadificación inicial y la evaluación de la respuesta al tratamiento en el linfoma de Hodgkin (LH) y ciertos tipos de linfomas no Hodgkin (LNH).
Según los criterios de Lugano: enfermedad metabólica parcial (PMD): puntuación de 4 o 5 con un aumento en la intensidad de captación desde el inicio y/o nuevos focos ávidos de FDG compatibles con linfoma en la evaluación intermedia o al final del tratamiento.
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Desde el inicio del tratamiento y cada 2 ciclos durante el tratamiento, y hasta los 3 años, donde 1 ciclo = 28 días, y el rango de ciclos es 1-12.
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento y hasta 3 años, donde 1 ciclo = 28 días, y el rango de ciclos es 1-12.
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La Supervivencia Global se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa, evaluado hasta 3 años desde el inicio del tratamiento.
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Desde el inicio del tratamiento y hasta 3 años, donde 1 ciclo = 28 días, y el rango de ciclos es 1-12.
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Número de pacientes vivos y sin progresión a las 24 semanas
Periodo de tiempo: A las 24 semanas
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Evaluar el número de pacientes vivos y libres de progresión a las 24 semanas.
-Según RECIST v. 1.1 (para tumores sólidos), la progresión se define como: Al menos un 20 % de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña). sobre el estudio).
Además del aumento relativo del 20%, la suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm.
(Nota: la aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión).
-Clasificación de Lugano 2014, puntuada en una escala de 5 puntos de Deauville (una escala recomendada internacionalmente que utiliza FDG PET-CT en la estadificación inicial y evaluación de la respuesta al tratamiento i Linfoma de Hodgkin (LH) y ciertos tipos de linfomas no Hodgkin (LNH) .
Según los criterios de Lugano: enfermedad metabólica parcial (PMD): puntuación de 4 o 5 con un aumento en la intensidad de captación desde el inicio y/o nuevos focos ávidos de FDG compatibles con linfoma en la evaluación intermedia o al final del tratamiento.
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A las 24 semanas
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Número de participantes con eventos adversos posiblemente relacionados con los fármacos del estudio clasificados 3, 4 y 5
Periodo de tiempo: Hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento, donde 1 ciclo = 28 días y el rango de ciclos es de 1 a 12.
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La toxicidad, tanto la frecuencia como la gravedad, se seguirá midiendo mediante el seguimiento de la aparición de eventos adversos.
Los eventos adversos se definirán como aquellos incluidos en CTCAE v 4.03.
Aquí se incluyen los EA que se determinó que estaban al menos posiblemente relacionados con el fármaco del estudio y que se clasificaron como 3, 4 y 5.
Grado 1 (leve): el evento causa malestar sin interrupción de las actividades diarias normales.
Grado 2 (moderado): el evento provoca malestar que afecta las actividades diarias normales.
Grado 3 (grave): el evento incapacita al paciente para realizar sus actividades diarias normales o afecta significativamente su estado clínico.
Grado 4 (Peligro para la vida): el paciente estaba en riesgo de muerte en el momento del evento.
Grado 5 (mortal): el evento provocó la muerte.
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Hasta 30 días después de la interrupción del tratamiento, donde 1 ciclo = 28 días y el rango de ciclos es de 1 a 12.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Young K. Chae, MD, MPH, MBA, Northwestern University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Neoplasias
- Linfoma
- Linfoma No Hodgkin
- Linfoma De Células Del Manto
- Linfoma de células T
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Nivolumab
- Veliparib
Otros números de identificación del estudio
- NU 16MH03 (Otro identificador: Northwestern University)
- P30CA060553 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- STU00204250 (Otro identificador: Northwestern University IRB)
- NCI-2016-02018 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .