Nivolumab e Veliparib no tratamento de pacientes com tumores sólidos recorrentes ou refratários em estágio IV que não podem ser removidos por cirurgia ou linfoma com ou sem alterações nos genes de reparo do DNA
Estudo Fase I/Ib de Nivolumab e Veliparib em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados e Linfoma Com e Sem Alterações em Genes de Reparo de DNA Selecionados
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Identificar a dose máxima tolerada (MTD) para o tratamento combinado de nivolumab e veliparib em pacientes com cânceres sólidos refratários avançados e linfoma.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Avaliar a segurança e a tolerabilidade de nivolumab e veliparib em pacientes com cânceres sólidos refratários avançados e linfoma com e sem mutações em genes de reparo de DNA selecionados.
II. Avaliar a eficácia do tratamento com nivolumab e veliparib nesta população pela taxa de resposta objetiva (ORR, definida como resposta parcial [RP] + resposta completa [CR]), taxa de benefício clínico (CBR, definida como doença estável [SD] para > = 12 semanas, PR, + CR) e sobrevida livre de progressão (PFS, definida como o tempo desde o início do tratamento até a progressão documentada da doença) usando Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1 ou critérios de Lugano.
III. Avaliar a eficácia do tratamento com nivolumab e veliparib nesta população por ORR, CBR e PFS imunologicamente relacionada (irPFS) usando critérios irRECIST.
4. Avaliar a sobrevida global (OS) nesta população em 3 anos desde o início do tratamento.
V. Avaliar a proporção de pacientes vivos e livres de progressão em 24 semanas nesta população.
VI. Avaliar a ORR para nivolumab e veliparib em pacientes com exposição prévia a inibidores de PD-1/PD-L1 de agente único.
OBJETIVOS TERCIÁRIOS:
I. Avaliar se algum dos seguintes prediz a resposta ao veliparib em combinação com nivolumab: expressão tecidual da proteína PD-L1, marcadores de infiltração de células imunes.
II. Demonstrar os efeitos farmacodinâmicos de veliparib e nivolumab em biomarcadores, incluindo PD-L1, TILs, subpopulações de células T e genótipo do receptor de células T.
III. Explorar o padrão de alterações clonais através do ensaio de DNA livre de células circulantes.
4. Avaliar a mudança dinâmica em biomarcadores imunológicos e genômicos no sangue que podem se correlacionar com a resposta ao veliparibe.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de veliparib.
Os pacientes recebem veliparib por via oral (PO) duas vezes ao dia (BID) no dia 1 e nivolumab por via intravenosa (IV) durante 30 minutos nos dias 1 e 15 dos ciclos 1-4 e IV durante 60 minutos no dia 1 dos ciclos subsequentes. Os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 3, 6, 9 e 12 meses e depois a cada 6 meses por 3 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Os pacientes devem ter um diagnóstico documentado histologicamente (local primário ou metastático) de câncer de tumor sólido avançado (estágio IV ou irressecável) ou linfoma agressivo (linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células do manto, linfoma de células T e células natural killer [NK] linfoma)
- NOTA: As seguintes histologias serão excluídas devido à resposta conhecida à monoterapia com inibidor de PD-1/PD-L1: câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de bexiga, linfoma de Hodgkin, Merkel carcinoma celular e instabilidade de microssatélites de alta frequência (MSI-H) câncer colorretal
Todos os pacientes devem ter recebido e apresentar recaída/refratário a pelo menos uma linha de terapia sistêmica
- NOTA: Isso não inclui apenas cirurgia ou radiação; os pacientes podem ter recebido qualquer número de terapias sistêmicas
Todos os pacientes com linfoma recidivado/refratário devem ter recebido ou ser inelegíveis para transplante autólogo de células-tronco ou ser inelegíveis para transplante alogênico de células-tronco
- NOTA: Os pacientes não devem ter feito um transplante alogênico de células-tronco antes
Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com as diretrizes apropriadas:
- Tumores sólidos: por RECIST v1.1
- Linfoma: paciente apresenta pelo menos uma lesão nodal mensurável (>= 2 cm) de acordo com a classificação de Lugano; se o paciente não tiver lesões nodais mensuráveis >= 2 cm no eixo longo na triagem, então o paciente deve ter pelo menos uma lesão extranodal mensurável
- Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento por escrito antes do registro no estudo
Para pacientes da coorte de expansão, o perfil deve revelar pelo menos uma mutação nos seguintes genes de reparo de DNA selecionados envolvidos na transdução do sinal de parada do ciclo celular, via BRCA1, via das proteínas de Fanconi e via RAD51: (ATR, ATM, CHEK1, CHEK2, BRCA1, BAP1, BARD1, FANCD2, FANCE, FANCC, RAD50, FANCA, RAD51, BRCA2, PALB2, CDK12 [ENSG00000167258, também conhecido como CRK7, CRKR, CRKRS], POLE, POLD1, BRAC2, PRKDC, ERCC2, POLQ, MRE11A, NBN [ MBS1]), ou pelo menos uma amplificação de gene em FANCD2, FANCE, FANCC, FANCA, C11orf30 (EMSY)
- NOTA: DNA livre de tecido ou células sanguíneas são permitidos para perfis genômicos do tumor; o perfil deve ter sido realizado em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) = < 1 ano antes do registro
- NOTA: Os pacientes na fase de escalonamento de dose não precisam ter essas mutações; embora o perfil genômico não seja necessário para pacientes com escalonamento de dose, é encorajado nesses pacientes antes ou depois do registro no estudo, se possível
- Os pacientes devem exibir um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
- Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula óssea =< 14 dias antes do registro, conforme definido abaixo (Nota: transfusão de sangue ou fatores de crescimento não são permitidos dentro de 14 dias após o registro):
- Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
- Hemoglobina >= 9 g/dL
- Plaquetas >= 100 x 10^9/L
- Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
- Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase = < 5 x LSN
- Depuração de creatinina calculada de acordo com a equação de Cockcroft e Gault >= 50 mL/min
As mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) e os homens sexualmente ativos com FOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento e o período pós-tratamento designado
NOTA: Uma FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter passado por uma ligadura de trompas ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:
- Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
- Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)
- FOCBP deve ter um teste de gravidez negativo = < 7 dias antes do registro
- Os pacientes devem ser capazes de engolir a medicação oral
Critério de exclusão:
Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia = < 14 dias antes de entrar no estudo não são elegíveis
- NOTA: Os pacientes podem não ter feito quimioterapia sistêmica em 28 dias
- Não são elegíveis pacientes que fizeram cirurgia de grande porte = < 14 dias de registro; entre em contato com o investigador principal (PI) e o monitor de garantia de qualidade (QAM) para perguntas sobre procedimentos cirúrgicos específicos
- Não são elegíveis os pacientes que receberam inibidores de PARP anteriores (incluindo, entre outros, veliparibe, talazoparibe, rucaparibe e olaparibe)
- Não são elegíveis pacientes que receberam quimioterapia sistêmica ou agentes em investigação = < 28 dias antes do registro
Não são elegíveis os pacientes que receberam imunoterapia anterior, incluindo interleucina-2 e antagonistas e/ou agonistas do checkpoint imunológico (incluindo, entre outros, PD-1, PD-L1, CD137 ou OX40)
- NOTA: Os tratamentos com anticorpo monoclonal anti-CTLA4 de agente único são permitidos; terapias de vacina contra o câncer são permitidas
Os pacientes com as seguintes histologias não são elegíveis para qualquer coorte de estudo devido à resposta conhecida à monoterapia com inibidores de PD-1/PD-L1:
- Câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma de células renais, câncer de bexiga, linfoma de Hodgkin, carcinoma de células de Merkel e câncer colorretal MSI-H
Não são elegíveis pacientes que tiveram um transplante alogênico de células-tronco anterior
- NOTA: O transplante autólogo de células-tronco é aceitável
Pacientes que estejam tomando medicamentos fitoterápicos (alternativos) NÃO são elegíveis para participação; os pacientes devem estar sem tais medicamentos no momento do registro por >= 14 dias
- NOTA: Suplementos vitamínicos são aceitáveis
Os pacientes não devem ter histórico de metástase no sistema nervoso central (SNC) na avaliação de triagem
- NOTA: Os pacientes com metástases cerebrais estáveis (mets) que foram tratados são elegíveis; pacientes com sintomas suspeitos de metástase do SNC devem ser submetidos a exames de imagem do SNC no momento da triagem para descartar metástase ativa
- Pacientes que tiveram uma reação grave à infusão anterior a um anticorpo monoclonal não são elegíveis
Não são elegíveis pacientes com história ou doença autoimune ativa nos últimos 3 anos, com as seguintes exceções:
- Vitiligo ou alopecia
- Hipotireoidismo em doses estáveis de terapia de reposição da tireoide
- Psoríase sem necessidade de terapia sistêmica nos últimos 3 anos
- Pacientes com história de imunodeficiência primária ou tuberculose não são elegíveis
Os pacientes que têm uma doença atual não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes, não são elegíveis:
- Disfunção pulmonar, renal ou hepática descontrolada
- Infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico, incluindo hepatite B e hepatite C
- Hepatite viral ativa ou crônica conhecida ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
- Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
- Doença gastrointestinal clinicamente significativa ou disfunção digestiva comprometendo a absorção de veliparib
- Qualquer outra doença ou condição que o investigador do tratamento sinta que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
- Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando não são elegíveis
Pacientes com diagnóstico prévio de câncer não devem ter recebido tratamento nos últimos 3 anos anteriores ao registro
- OBSERVAÇÃO: Pacientes com histórico de carcinoma de pele não melanomatoso completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis
Os pacientes não devem ter histórico de acidente vascular cerebral anterior, ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda não tratada
- NOTA: Os pacientes podem ser elegíveis se tiverem recebido pelo menos 3 meses de anticoagulação para uma trombose venosa profunda
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento (veliparibe, nivolumabe)
Os pacientes recebem veliparib PO BID no dia 1 e nivolumab IV durante 30 minutos nos dias 1 e 15 dos ciclos 1-4 e IV durante 60 minutos no dia 1 dos ciclos subsequentes.
Os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
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Estudos correlativos
Dado IV
Outros nomes:
Estudos correlativos
Dado PO
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose Máxima Tolerada (MTD)
Prazo: Primeiro ciclo de tratamento com velaparibe e nivolumabe (28 dias)
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O MTD será definido como a dose mais alta que causa toxicidades limitantes de dose (DLTs) em <2 de 6 pacientes. A toxicidade será avaliada usando CTCAEv4.03. Um DLT é definido como um Evento Adverso (EA) ou valor laboratorial anormal avaliado como pelo menos possivelmente relacionado à medicação do estudo, ocorre ≤ 28 dias (1 ciclo) após a primeira dose de veliparibe e nivolumabe e atende a qualquer um dos seguintes critérios: Toxicidades não hematológicas de grau ≥ 3 que representam pelo menos um aumento de 2 graus a partir da linha de base, excluindo náuseas, vômitos, diarreia com duração ≤48 horas, anormalidades eletrolíticas que se resolvem em ≤24 horas, reações de hipersensibilidade e alopecia. Trombocitopenia de grau 4 (plaquetas < 25,0 x 109 /L) Trombocitopenia de grau 3 com sangramento (plaquetas < 0,5 x 109 /L) 5. Neutropenia febril de grau 3 com febre > 7 dias 6. Neutropenia febril de grau 4 de qualquer duração 7. Atraso na dosagem devido à toxicidade por > 14 dias consecutivos a partir da data de nivolumab ou veliparib. |
Primeiro ciclo de tratamento com velaparibe e nivolumabe (28 dias)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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ORR (taxa de resposta geral)
Prazo: após 2 ciclos no primeiro ponto de tempo de resposta (1 ciclo = 28 dias)
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A taxa de resposta geral ou ORR (resposta parcial (PR) + resposta completa (CR)) será avaliada usando os critérios RECIST v1.1 ou a classificação de Lugano 2014 para avaliação de linfoma. De acordo com RECIST v. 1.1: PR= : Pelo menos uma diminuição de 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base. CR= Desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm. Classificação de acordo com Lugano 2014, pontuada em uma escala de 5 pontos de Deauville (uma escala recomendada internacionalmente usando FDG PET-CT no estadiamento inicial e avaliação da resposta ao tratamento no linfoma de Hodgkin (LH) e certos tipos de linfomas não-Hodgkin (NHL) .
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após 2 ciclos no primeiro ponto de tempo de resposta (1 ciclo = 28 dias)
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Taxa de Benefícios Clínicos (CBR)
Prazo: Desde o início do tratamento e a cada 2 ciclos durante o tratamento, onde 1 ciclo = 28 dias, o número médio de ciclos é 4 e o intervalo de ciclos é 1-12.
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CBR= doença estável por ≥12 semanas + Resposta Parcial + Resposta Completa por RECIST v1.1 para tumores sólidos ou classificação de Lugano 2014 para linfomas.
Lugano marcou em uma escala de 5 pontos de Deauville.
RECIST v. 1.1: PR= : Redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base.
CR= Desaparecimento de todas as lesões-alvo.
Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm.
SD=Nem contração suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para PD, tomando como referência a menor soma de diâmetros durante o estudo.
Classificação de Lugano 2014: PR: pontuação de 4 ou 5 com absorção reduzida em comparação com massa(s) basal e residual de qualquer tamanho.
CR: Pontuação de 1, 2 ou 3 em locais nodais ou extranodais com ou sem massa residual.
SD: Sem resposta metabólica, Pontuação 4 ou 5 sem alteração significativa na captação de FDG desde a linha de base no intervalo ou no final do tratamento.
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Desde o início do tratamento e a cada 2 ciclos durante o tratamento, onde 1 ciclo = 28 dias, o número médio de ciclos é 4 e o intervalo de ciclos é 1-12.
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Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: Desde o início do tratamento e a cada 2 ciclos durante o tratamento, e até três anos, onde 1 ciclo = 28 dias e intervalo de ciclos é 1-12.
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Avaliar a sobrevida livre de progressão (PFS) para pacientes tratados com nivolumab e veliparib, definida como o tempo desde o início do tratamento até a progressão documentada da doença.
Avaliado pelos critérios RECIST v1.1 para tumores sólidos ou classificação Lugano 2014 para avaliação de linfoma.
Definição RECIST v. 1.1 para DP (doença progressiva): Redução de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência os diâmetros da soma da linha de base.
Classificação Lugano 2014, pontuada em uma escala de 5 pontos de Deauville (uma escala internacionalmente recomendada usando FDG PET-CT no estadiamento inicial e avaliação da resposta ao tratamento no linfoma de Hodgkin (LH) e certos tipos de linfomas não-Hodgkin (NHL).
De acordo com os critérios de Lugano: Doença metabólica parcial (PMD): Pontue 4 ou 5 com um aumento na intensidade de captação da linha de base e/ou novos focos ávidos por FDG consistentes com linfoma na avaliação intermediária ou final do tratamento.
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Desde o início do tratamento e a cada 2 ciclos durante o tratamento, e até três anos, onde 1 ciclo = 28 dias e intervalo de ciclos é 1-12.
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: Desde o início do tratamento e até 3 anos, onde 1 ciclo = 28 dias e intervalo de ciclos é 1-12.
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A Sobrevida Global é definida como o tempo desde o início do tratamento até a morte por qualquer causa, avaliada até 3 anos a partir do início do tratamento.
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Desde o início do tratamento e até 3 anos, onde 1 ciclo = 28 dias e intervalo de ciclos é 1-12.
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Número de pacientes vivos e sem progressão em 24 semanas
Prazo: Com 24 semanas
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Avaliar o número de pacientes vivos e livres de progressão em 24 semanas.
-Por RECIST v. 1.1 (para tumores sólidos) a progressão é definida como: Pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor em estudo).
Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm.
(Nota: o aparecimento de uma ou mais novas lesões também é considerado progressão).
-Classificação Lugano 2014, pontuada em uma escala de 5 pontos de Deauville (uma escala internacionalmente recomendada usando FDG PET-CT no estadiamento inicial e avaliação da resposta ao tratamento i linfoma de Hodgkin (LH) e certos tipos de linfomas não Hodgkin (NHL) .
De acordo com os critérios de Lugano: Doença metabólica parcial (PMD): Pontue 4 ou 5 com um aumento na intensidade de captação da linha de base e/ou novos focos ávidos por FDG consistentes com linfoma na avaliação intermediária ou final do tratamento.
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Com 24 semanas
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Número de participantes com eventos adversos possivelmente relacionados aos medicamentos do estudo classificados como 3, 4 e 5
Prazo: Até 30 dias após a descontinuação do tratamento, onde 1 ciclo = 28 dias e o intervalo de ciclos é de 1 a 12.
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A toxicidade, tanto em frequência como em gravidade, continuará a ser medida através da monitorização da ocorrência de eventos adversos.
Os eventos adversos serão definidos como aqueles incluídos no CTCAE v 4.03.
Os EAs que foram determinados como pelo menos possivelmente relacionados ao medicamento em estudo e classificados como 3, 4, 5 estão incluídos aqui.
Grau 1 (leve): o evento causa desconforto sem interrupção das atividades diárias normais.
Grau 2 (moderado): o evento causa desconforto que afeta as atividades diárias normais.
Grau 3 (grave): o evento impossibilita o paciente de realizar atividades diárias normais ou afeta significativamente seu estado clínico.
Grau 4 (Risco de vida): o paciente estava em risco de morte no momento do evento.
Grau 5 (fatal): o evento causou a morte.
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Até 30 dias após a descontinuação do tratamento, onde 1 ciclo = 28 dias e o intervalo de ciclos é de 1 a 12.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Young K. Chae, MD, MPH, MBA, Northwestern University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Neoplasias
- Linfoma
- Linfoma Não-Hodgkin
- Linfoma de Células do Manto
- Linfoma de Células T
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores da Poli(ADP-ribose) Polimerase
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Nivolumabe
- Veliparibe
Outros números de identificação do estudo
- NU 16MH03 (Outro identificador: Northwestern University)
- P30CA060553 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- STU00204250 (Outro identificador: Northwestern University IRB)
- NCI-2016-02018 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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