Nivolumab og Veliparib ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller refraktære faste svulster i stadium IV som ikke kan fjernes ved kirurgi eller lymfom med eller uten endringer i DNA-reparasjonsgener
Fase I/Ib-studie av Nivolumab og Veliparib hos pasienter med avanserte solide svulster og lymfom med og uten endringer i utvalgte DNA-reparasjonsgener
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. Å identifisere maksimal tolerert dose (MTD) for kombinasjonsbehandling av nivolumab og veliparib hos pasienter med avansert refraktær solid kreft og lymfom.
SEKUNDÆRE MÅL:
I. For å evaluere sikkerheten og toleransen til nivolumab og veliparib hos pasienter med avansert refraktær solid kreft og lymfom med og uten mutasjoner i utvalgte DNA-reparasjonsgener.
II. For å evaluere effekten av behandling med nivolumab og veliparib i denne populasjonen ved objektiv responsrate (ORR, definert som delvis respons [PR] + fullstendig respons [CR]), klinisk nytterate (CBR, definert som stabil sykdom [SD] for > = 12 uker, PR, + CR), og progresjonsfri overlevelse (PFS, definert som tiden fra behandlingsstart til dokumentert sykdomsprogresjon) ved bruk av responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriteriene versjon (v)1.1 eller Lugano-kriteriene.
III. For å evaluere effekten av behandling med nivolumab og veliparib i denne populasjonen ved ORR, CBR og immunrelatert PFS (irPFS) ved å bruke irRECIST-kriterier.
IV. For å evaluere total overlevelse (OS) i denne populasjonen 3 år fra behandlingsstart.
V. For å evaluere andelen av pasienter i live og progresjonsfri ved 24 uker i denne populasjonen.
VI. For å evaluere ORR til nivolumab og veliparib hos pasienter med tidligere eksponering for enkeltmiddel PD-1/PD-L1-hemmere.
TERTIÆRE MÅL:
I. For å evaluere om noen av følgende forutsier respons på veliparib i kombinasjon med nivolumab: vevs PD-L1-proteinekspresjon, immuncelleinfiltrasjonsmarkører.
II. For å demonstrere de farmakodynamiske effektene av veliparib og nivolumab på biomarkører inkludert PD-L1, TILs, T-cellesubpopulasjoner og T-cellereseptorgenotype.
III. For å utforske mønsteret av klonale endringer gjennom sirkulerende cellefri DNA-analyse.
IV. For å vurdere den dynamiske endringen i både immune og genomiske biomarkører i blod som kan korrelere med respons på veliparib.
OVERSIKT: Dette er en doseeskaleringsstudie av veliparib.
Pasienter får veliparib oralt (PO) to ganger daglig (BID) på dag 1 og nivolumab intravenøst (IV) over 30 minutter på dag 1 og 15 av kurs 1-4 og IV over 60 minutter på dag 1 av påfølgende kurer. Kurs gjentas hver 28. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp etter 3, 6, 9 og 12 måneder og deretter hver 6. måned i 3 år.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
- Northwestern University
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Pasienter må ha en histologisk dokumentert (enten primært eller metastatisk sted) diagnose av avansert solid svulstkreft (stadium IV eller ikke-opererbar) eller aggressivt lymfom (diffust storcellet B-celle lymfom, mantelcellelymfom, T-celle lymfom og naturlig drepende [NK] celle lymfom)
- MERK: Følgende histologier vil bli ekskludert gitt kjent respons på PD-1/PD-L1-hemmer monoterapi: ikke-småcellet lungekreft, plateepitelkarsinom i hode og nakke, melanom, nyrecellekarsinom, blærekreft, Hodgkins lymfom, Merkel cellekarsinom og høyfrekvent mikrosatellitt-instabilitet (MSI-H) kolorektal kreft
Alle pasienter må ha fått, og være tilbakefall/refraktære til minst én linje med systemisk terapi
- MERK: Dette inkluderer ikke kirurgi eller stråling alene; pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall systemiske terapier
Alle pasienter med residiverende/refraktær lymfom må ha mottatt eller ikke være kvalifisert for autolog stamcelletransplantasjon eller være ikke kvalifisert for allogen stamcelletransplantasjon
- MERK: Pasienter må ikke ha hatt en tidligere allogen stamcelletransplantasjon
Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til passende retningslinjer:
- Solide svulster: av RECIST v1.1
- Lymfom: pasienten har minst en målbar knutelesjon (>= 2 cm) i henhold til Lugano-klassifiseringen; hvis pasienten ikke har noen målbare nodallesjoner >= 2 cm i langaksen ved screening, må pasienten ha minst én målbar ekstranodal lesjon
- Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig samtykke før registrering i studien
For ekspansjonskohortpasienter må profileringen avsløre minst én mutasjon i følgende utvalgte DNA-reparasjonsgener involvert i cellesyklusstoppsignaltransduksjon, BRCA1-vei, Fanconis proteinvei og RAD51-vei: (ATR, ATM, CHEK1, CHEK2, BRCA1, BAP1, BARD1, FANCD2, FANCE, FANCC, RAD50, FANCA, RAD51, BRCA2, PALB2, CDK12 [ENSG00000167258, også kjent som CRK7, CRKR, CRKRS], POLE, POLD1, BRAC2, PRKDC1, ERQCCN, PRKDC1, ERQCCN, M. MBS1]), eller minst én genamplifikasjon i FANCD2, FANCE, FANCC, FANCA, C11orf30 (EMSY)
- MERK: DNA fra vev eller blodceller er tillatt for genomisk profilering av tumor; profilering skal ha blitt utført ved et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert laboratorium =< 1 år før registrering
- MERK: Pasienter i doseeskaleringsfasen er ikke pålagt å ha slike mutasjoner; selv om genomisk profilering ikke er nødvendig for pasienter med doseeskalering, oppfordres det til disse pasientene før eller etter studieregistrering hvis mulig
- Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 2
- Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon =< 14 dager før registrering, som definert nedenfor (Merk: blodoverføring eller vekstfaktorer er ikke tillatt innen 14 dager etter registrering):
- Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
- Hemoglobin >= 9 g/dL
- Blodplater >= 100 x 10^9/L
- Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
- Alaninaminotransferase og aspartataminotransferase =< 5 x ULN
- Beregnet kreatininclearance i henhold til Cockcroft og Gault-ligningen >= 50 ml/min.
Kvinner i fertil alder (FOCBP) og menn som er seksuelt aktive med FOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen og den angitte perioden etter behandling.
MERK: En FOCBP er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:
- Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi
- Har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal på > 12 måneder)
- FOCBP må ha negativ graviditetstest =< 7 dager før registrering
- Pasienter må kunne svelge orale medisiner
Ekskluderingskriterier:
Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling =< 14 dager før de gikk inn i studien, er ikke kvalifisert
- MERK: Pasienter kan ikke ha hatt systemisk kjemoterapi innen 28 dager
- Pasienter er ikke kvalifisert som har hatt større operasjon =< 14 dager etter registrering; vennligst kontakt prinsippetterforsker (PI) og kvalitetssikringsmonitor (QAM) for spørsmål om spesifikke kirurgiske prosedyrer
- Pasienter er ikke kvalifisert som tidligere har mottatt PARP-hemmere (inkludert men ikke begrenset til veliparib, talazoparib, rucaparib og olaparib)
- Pasienter er ikke kvalifisert som har mottatt systemisk kjemoterapi eller undersøkelsesmidler =< 28 dager før registrering
Pasienter er ikke kvalifisert som tidligere har mottatt immunterapi inkludert interleukin-2 og immunkontrollpunktantagonister og/eller -agonister (inkludert men ikke begrenset til PD-1, PD-L1, CD137 eller OX40)
- MERK: Enkeltmiddel anti-CTLA4 monoklonale antistoffbehandlinger er tillatt; kreftvaksinebehandlinger er tillatt
Pasienter med følgende histologier er ikke kvalifisert for noen av studiekohortene gitt kjent respons på PD-1/PD-L1-hemmer monoterapi:
- Ikke-småcellet lungekreft, plateepitelkarsinom i hode og nakke, melanom, nyrecellekarsinom, blærekreft, Hodgkins lymfom, Merkelcellekarsinom og MSI-H tykktarmskreft
Pasienter er ikke kvalifisert som har hatt en tidligere allogen stamcelletransplantasjon
- MERK: Autolog stamcelletransplantasjon er akseptabelt
Pasienter som tar noen urte (alternative) medisiner er IKKE kvalifisert for deltakelse; Pasienter må være fri for slike medisiner innen registreringstidspunktet i >= 14 dager
- MERK: Vitamintilskudd er akseptable
Pasienter må ikke ha noen historie med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) ved screeningsvurderingen
- MERK: Pasienter med stabile hjernemetastaser (mets) som har blitt behandlet er kvalifisert; Pasienter med mistenkte symptomer på CNS-metastase bør gjennomgå CNS-avbildning på tidspunktet for screening for å utelukke aktiv metastase
- Pasienter som tidligere har hatt en alvorlig infusjonsreaksjon mot et monoklonalt antistoff er ikke kvalifisert
Pasienter er ikke kvalifisert som har en historie med eller aktiv autoimmun sykdom i løpet av de siste 3 årene med følgende unntak:
- Vitiligo eller alopecia
- Hypotyreose ved stabile doser av skjoldbruskkjertelerstatningsterapi
- Psoriasis som ikke har krevd systemisk terapi de siste 3 årene
- Pasienter med en historie med primær immunsviktsykdom eller tuberkulose er ikke kvalifisert
Pasienter som har en ukontrollert pågående sykdom inkludert, men ikke begrenset til noen av følgende, er ikke kvalifisert:
- Ukontrollert lunge-, nyre- eller leverdysfunksjon
- Pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk behandling inkludert hepatitt B og hepatitt C
- Kjent aktiv eller kronisk viral hepatitt eller humant immunsviktvirus (HIV)
- Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
- Klinisk signifikant gastrointestinal sykdom eller fordøyelsesdysfunksjon som kompromitterer absorpsjonen av veliparib
- Enhver annen sykdom eller tilstand som behandlende etterforsker mener vil forstyrre studieoverholdelse eller ville kompromittere pasientens sikkerhet eller studieendepunkter
- Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer er ikke kvalifisert
Pasienter med tidligere diagnose kreft skal ikke ha fått behandling de siste 3 årene før registrering
- MERK: Pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanomatøst hudkarsinom eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert
Pasienter må ikke ha tidligere slag, forbigående iskemisk anfall (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose.
- MERK: Pasienter kan være kvalifisert hvis de har mottatt minst 3 måneders antikoagulasjon for en dyp venetrombose
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Behandling (veliparib, nivolumab)
Pasienter får veliparib PO BID på dag 1 og nivolumab IV over 30 minutter på dag 1 og 15 av kurs 1-4 og IV over 60 minutter på dag 1 av påfølgende kurs.
Kurs gjentas hver 28. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
|
Korrelative studier
Gitt IV
Andre navn:
Korrelative studier
Gitt PO
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal tolerert dose (MTD)
Tidsramme: Første syklus av behandling med velaparib og nivolumab (28 dager)
|
MTD vil bli definert som den høyeste dosen som forårsaker dosebegrensende toksisitet (DLT) hos <2 av 6 pasienter. Toksisitet vil bli vurdert ved bruk av CTCAEv4.03. En DLT er definert som en bivirkning (AE) eller unormal laboratorieverdi vurdert som minst mulig relatert til studiemedisinen, forekommer ≤ 28 dager (1 syklus) etter den første dosen av veliparib og nivolumab og oppfyller ett av følgende kriterier: Grad ≥ 3 ikke-hematologiske toksisiteter som representerer minst en 2-grads økning fra baseline unntatt kvalme, oppkast, diaré som varer ≤48 timer, elektrolyttavvik som går over innen ≤24 timer, overfølsomhetsreaksjoner og alopecia. Grad 4 trombocytopeni (blodplater < 25,0 x 109 /L) Grad 3 trombocytopeni med blødning (blodplater < 0,5 x 109 /L) 5. Grad 3 febril nøytropeni med feber som varer i > 7 dager 6. Grad 4 av febril nøytropeni 7. Doseringsforsinkelse på grunn av toksisitet i > 14 påfølgende dager fra datoen nivålumab eller veliparib forfaller. |
Første syklus av behandling med velaparib og nivolumab (28 dager)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
ORR (Overall Response Rate)
Tidsramme: etter 2 sykluser ved første responstidspunkt (1 syklus = 28 dager)
|
Samlet responsrate eller ORR, (delvis respons (PR) + fullstendig respons (CR)) vil bli evaluert ved å bruke RECIST-kriterier v1.1 eller Lugano 2014-klassifisering for vurdering av lymfom. Per RECIST v. 1.1: PR= : Minst 30 % reduksjon i summen av diametrene til mållesjonene, med utgangspunkt i sumdiametrene. CR= forsvinning av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. Per Lugano 2014-klassifisering, skåret på en Deauville 5-punkts skala (en internasjonalt anbefalt skala ved bruk av FDG PET-CT i den innledende stadiene og vurdering av behandlingsrespons ved Hodgkin lymfom (HL) og visse typer ikke-Hodgkin lymfomer (NHL) .
|
etter 2 sykluser ved første responstidspunkt (1 syklus = 28 dager)
|
|
Clinical Benefit Rate (CBR)
Tidsramme: Fra behandlingsstart og hver 2. syklus under behandlingen, hvor 1 syklus =28 dager, er gjennomsnittlig antall sykluser 4 og rekkevidde av sykluser er 1-12.
|
CBR= stabil sykdom i ≥12 uker + delvis respons + fullstendig respons per RECIST v1.1 for solide svulster eller Lugano 2014-klassifisering for lymfomer.
Lugano scoret på en Deauville 5-punkts skala.
RECIST v. 1.1: PR= : Minst 30 % reduksjon i summen av diametre av mållesjoner, med basislinjesumdiametrene som referanse.
CR= forsvinning av alle mållesjoner.
Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.
SD=Verken tilstrekkelig krymping til å kvalifisere for PR eller tilstrekkelig økning til å kvalifisere for PD, med den minste summen av diametre som referanse under studien.
Lugano 2014 klassifisering: PR: score på 4 eller 5 med redusert opptak sammenlignet med baseline og gjenværende masse(r) uansett størrelse.
CR: Score på 1, 2 eller 3 i nodale eller ekstranodale steder med eller uten restmasse.
SD: Ingen metabolsk respons, skår 4 eller 5 uten signifikant endring i FDG-opptak fra baseline ved interim eller slutten av behandlingen.
|
Fra behandlingsstart og hver 2. syklus under behandlingen, hvor 1 syklus =28 dager, er gjennomsnittlig antall sykluser 4 og rekkevidde av sykluser er 1-12.
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fra behandlingsstart og hver 2. syklus under behandlingen, og opptil tre år, hvor 1 syklus =28 dager, og rekkevidden av sykluser er 1-12.
|
For å evaluere progresjonsfri overlevelse (PFS) for pasienter behandlet med nivolumab og veliparib, definert som tiden fra behandlingsstart til dokumentert sykdomsprogresjon.
Evaluert av RECIST-kriterier v1.1 for solide svulster eller Lugano 2014-klassifisering for vurdering av lymfom.
RECIST v. 1.1 definisjon for PD (Progressiv sykdom): Minst 30 % reduksjon i summen av diametrene til mållesjoner, med utgangspunkt i sumdiametrene for baseline.
Lugano 2014-klassifisering, skåret på en Deauville 5-punkts skala (en internasjonalt anbefalt skala ved bruk av FDG PET-CT i den innledende stadiene og vurdering av behandlingsrespons ved Hodgkin lymfom (HL) og visse typer ikke-Hodgkin lymfomer (NHL).
Per Lugano-kriterier: Partiell metabolsk sykdom (PMD): Score 4 eller 5 med en økning i intensiteten av opptak fra baseline og/eller nye FDG-ivrige foci i samsvar med lymfom ved interims- eller sluttvurdering.
|
Fra behandlingsstart og hver 2. syklus under behandlingen, og opptil tre år, hvor 1 syklus =28 dager, og rekkevidden av sykluser er 1-12.
|
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Fra behandlingsstart og opp til 3 år, hvor 1 syklus =28 dager, og syklusspekteret er 1-12.
|
Total overlevelse er definert som tiden fra behandlingsstart til død på grunn av en hvilken som helst årsak, vurdert inntil 3 år fra behandlingsstart.
|
Fra behandlingsstart og opp til 3 år, hvor 1 syklus =28 dager, og syklusspekteret er 1-12.
|
|
Antall pasienter i live og progresjonsfri ved 24 uker
Tidsramme: Ved 24 uker
|
For å evaluere antall pasienter i live og progresjonsfri ved 24 uker.
-Per RECIST v. 1.1 (for solide svulster) progresjon er definert som: Minst 20 % økning i summen av diametre av mållesjoner, med den minste summen i studien som referanse (dette inkluderer grunnlinjesummen hvis den er den minste på studier).
I tillegg til den relative økningen på 20 %, skal summen også vise en absolutt økning på minst 5 mm.
(Merk: utseendet til en eller flere nye lesjoner regnes også som progresjon.)
-Lugano 2014 klassifisering, skåret på en Deauville 5-punkts skala (en internasjonalt anbefalt skala ved bruk av FDG PET-CT i den innledende stadiene og vurdering av behandlingsrespons i Hodgkin lymfom (HL) og visse typer non-Hodgkin lymfomer (NHL) .
Per Lugano-kriterier: Partiell metabolsk sykdom (PMD): Score 4 eller 5 med en økning i intensiteten av opptak fra baseline og/eller nye FDG-ivrige foci i samsvar med lymfom ved interims- eller sluttvurdering.
|
Ved 24 uker
|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser som muligens er relatert til studiemedikamenter gradert 3, 4 og 5
Tidsramme: Inntil 30 dager etter seponering av behandlingen, hvor 1 syklus =28 dager, og syklusområdet er 1-12.
|
Toksisitet, både frekvens og alvorlighetsgrad, vil fortsatt bli målt ved å overvåke forekomsten av uønskede hendelser.
Bivirkninger vil bli definert som de som er inkludert i CTCAE v 4.03.
Bivirkninger som ble fastslått å være minst mulig relatert til studiemedisin og gradert 3, 4, 5 er inkludert her.
Grad 1 (mild): hendelsen forårsaker ubehag uten forstyrrelser av normale daglige aktiviteter.
Grad 2 (moderat): hendelsen forårsaker ubehag som påvirker normale daglige aktiviteter.
Grad 3 (alvorlig): hendelsen gjør at pasienten ikke kan utføre normale daglige aktiviteter eller påvirker hans/hennes kliniske status betydelig.
Grad 4 (livstruende): pasienten var i fare for å dø på tidspunktet for hendelsen.
Grad 5 (dødelig): hendelsen forårsaket døden.
|
Inntil 30 dager etter seponering av behandlingen, hvor 1 syklus =28 dager, og syklusområdet er 1-12.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Young K. Chae, MD, MPH, MBA, Northwestern University
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Neoplasmer
- Lymfom
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Lymfom, mantelcelle
- Lymfom, T-celle
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Poly(ADP-ribose) polymerasehemmere
- Immune Checkpoint-hemmere
- Nivolumab
- Veliparib
Andre studie-ID-numre
- NU 16MH03 (Annen identifikator: Northwestern University)
- P30CA060553 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- STU00204250 (Annen identifikator: Northwestern University IRB)
- NCI-2016-02018 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .