Ниволумаб и Велипариб в лечении пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями IV стадии, которые не могут быть удалены хирургическим путем, или лимфомами с изменениями генов репарации ДНК или без них
Фаза I/Ib исследования ниволумаба и велипариба у пациентов с запущенными солидными опухолями и лимфомой с изменениями и без изменений в выбранных генах репарации ДНК
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Определить максимально переносимую дозу (МПД) для комбинированного лечения ниволумабом и велипарибом у пациентов с распространенным рефрактерным солидным раком и лимфомой.
ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Оценить безопасность и переносимость ниволумаба и велипариба у пациентов с распространенным рефрактерным солидным раком и лимфомой с мутациями и без мутаций в выбранных генах репарации ДНК.
II. Оценить эффективность лечения ниволумабом и велипарибом в этой популяции по показателю объективного ответа (ЧОО, определяемому как частичный ответ [PR] + полный ответ [ПО]), показателю клинической пользы (CBR, определяемому как стабильное заболевание [SD] для > = 12 недель, PR, + CR) и выживаемость без прогрессирования (ВБП, определяемая как время от начала лечения до документально подтвержденного прогрессирования заболевания) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1 или критериев Лугано.
III. Оценить эффективность лечения ниволумабом и велипарибом в этой популяции по показателям ЧОО, CBR и иммунозависимой ВБП (irPFS) с использованием критериев irRECIST.
IV. Оценить общую выживаемость (ОВ) в этой популяции через 3 года от начала лечения.
V. Оценить долю пациентов, живущих без прогрессирования через 24 недели в этой популяции.
VI. Оценить ЧОО для ниволумаба и велипариба у пациентов, ранее получавших монотерапию ингибиторами PD-1/PD-L1.
ТРЕТИЧНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Оценить, предсказывает ли какой-либо из следующих факторов ответ на велипариб в комбинации с ниволумабом: экспрессия белка PD-L1 в тканях, маркеры инфильтрации иммунных клеток.
II. Продемонстрировать фармакодинамические эффекты велипариба и ниволумаба на биомаркеры, включая PD-L1, TIL, субпопуляции Т-клеток и генотип рецептора Т-клеток.
III. Изучить характер клональных изменений с помощью анализа бесклеточной ДНК.
IV. Оценить динамические изменения как иммунных, так и геномных биомаркеров в крови, которые могут коррелировать с реакцией на велипариб.
ПЛАН: Это исследование велипариба с повышением дозы.
Пациенты получают велипариб перорально (п/о) два раза в день (дважды в день) в 1-й день и ниволумаб внутривенно (в/в) в течение 30 минут в 1-й и 15-й дни курсов 1-4 и в/в в течение 60 минут в 1-й день последующих курсов. Курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
После завершения исследуемого лечения пациентов осматривают через 3, 6, 9 и 12 месяцев, а затем каждые 6 месяцев в течение 3 лет.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
- Northwestern University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный (либо первичный, либо метастатический) диагноз прогрессирующего рака солидной опухоли (стадия IV или нерезектабельная) или агрессивной лимфомы (диффузная крупноклеточная лимфома, лимфома из клеток мантийной зоны, Т-клеточная лимфома и естественные клетки-киллеры [NK]). лимфома)
- ПРИМЕЧАНИЕ. Следующие гистологии будут исключены, учитывая известный ответ на монотерапию ингибитором PD-1/PD-L1: немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, меланома, почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, лимфома Ходжкина, Меркеля. клеточная карцинома и высокочастотная микросателлитная нестабильность (MSI-H) колоректальный рак
Все пациенты должны были получить и иметь рецидив/рефрактерность по крайней мере к одной линии системной терапии.
- ПРИМЕЧАНИЕ. Это не относится только к хирургическому вмешательству или облучению; пациенты могли получить любое количество системных терапий
Все пациенты с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой должны получить или не иметь права на аутологичную трансплантацию стволовых клеток или не иметь права на аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
- ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты не должны ранее подвергаться аллогенной трансплантации стволовых клеток.
Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание согласно соответствующим рекомендациям:
- Солидные опухоли: по RECIST v1.1
- Лимфома: у пациента имеется как минимум одно измеримое узловое поражение (>= 2 см) по классификации Лугано; если у пациента нет поддающихся измерению узловых поражений >= 2 см по длинной оси при скрининге, то у пациента должно быть по крайней мере одно поддающееся измерению экстранодальное поражение
- Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное согласие до регистрации в исследовании.
Для пациентов расширенной когорты профилирование должно выявить по крайней мере одну мутацию в следующих выбранных генах репарации ДНК, участвующих в передаче сигнала остановки клеточного цикла, пути BRCA1, пути белков Фанкони и пути RAD51: (ATR, ATM, CHEK1, CHEK2, BRCA1, BAP1, BARD1, FANCD2, FANCE, FANCC, RAD50, FANCA, RAD51, BRCA2, PALB2, CDK12 [ENSG00000167258, также известный как CRK7, CRKR, CRKRS], POLE, POLD1, BRAC2, PRKDC, ERCC2, POLQ, MRE11A, NBN [ MBS1]), или амплификация по крайней мере одного гена в FANCD2, FANCE, FANCC, FANCA, C11orf30 (EMSY)
- ПРИМЕЧАНИЕ. Для геномного профилирования опухоли разрешена ДНК без клеток или тканей; профилирование должно быть выполнено в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA) = < 1 года до регистрации
- ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты в фазе повышения дозы не обязаны иметь такие мутации; хотя геномное профилирование не требуется для пациентов с эскалацией дозы, оно рекомендуется у этих пациентов до или после регистрации в исследовании, если это возможно
- Пациенты должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.
- Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга = < 14 дней до регистрации, как определено ниже (Примечание: переливание крови или факторов роста не разрешается в течение 14 дней после регистрации):
- Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л
- Гемоглобин >= 9 г/дл
- Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
- Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
- Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза = < 5 x ULN
- Расчетный клиренс креатинина по уравнению Кокрофта и Голта >= 50 мл/мин.
Женщины детородного возраста (FOCBP) и мужчины, ведущие половую жизнь с FOCBP, должны согласиться следовать инструкциям в отношении метода (методов) контрацепции на время лечения и назначенный период после лечения.
ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:
- Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
- Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)
- FOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность = < 7 дней до регистрации
- Пациенты должны быть в состоянии проглотить лекарство для приема внутрь
Критерий исключения:
Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию =< 14 дней до включения в исследование, не имеют права.
- ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты могут не проходить системную химиотерапию в течение 28 дней.
- Не допускаются пациенты, перенесшие серьезную операцию = < 14 дней с момента регистрации; пожалуйста, свяжитесь с главным исследователем (PI) и монитором обеспечения качества (QAM) по вопросам о конкретных хирургических процедурах.
- Не подходят пациенты, которые ранее получали ингибиторы PARP (включая, помимо прочего, велипариб, талазопариб, рукапариб и олапариб).
- Не допускаются пациенты, получившие системную химиотерапию или исследуемые препараты =< 28 дней до регистрации.
Не подходят пациенты, которые ранее получали иммунотерапию, включая интерлейкин-2 и антагонисты и/или агонисты иммунных контрольных точек (включая, помимо прочего, PD-1, PD-L1, CD137 или OX40).
- ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешено лечение моноклональными антителами против CTLA4 одним агентом; противораковая вакцинотерапия разрешена
Пациенты со следующей гистологией не подходят ни для одной из групп исследования, учитывая известный ответ на монотерапию ингибитором PD-1/PD-L1:
- Немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, меланома, почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, лимфома Ходжкина, карцинома из клеток Меркеля и колоректальный рак MSI-H
Не подходят пациенты, которым ранее была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток.
- ПРИМЕЧАНИЕ. Трансплантация аутологичных стволовых клеток приемлема.
Пациенты, которые принимают какие-либо растительные (альтернативные) лекарства, НЕ имеют права на участие; пациенты должны отказаться от любых таких лекарств к моменту регистрации в течение >= 14 дней.
- ПРИМЕЧАНИЕ: Допускаются витаминные добавки.
Пациенты не должны иметь в анамнезе метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) при скрининговой оценке.
- ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг (мет), которые прошли лечение, имеют право; пациенты с подозрением на метастазы в ЦНС должны пройти визуализацию ЦНС во время скрининга, чтобы исключить активные метастазы.
- Пациенты, у которых ранее была тяжелая инфузионная реакция на моноклональное антитело, не подходят.
Не подходят пациенты, у которых в анамнезе или активное аутоиммунное заболевание в течение последних 3 лет, за следующими исключениями:
- Витилиго или алопеция
- Гипотиреоз при стабильных дозах заместительной терапии щитовидной железы
- Псориаз, не требующий системной терапии в течение последних 3 лет
- Пациенты с первичным иммунодефицитом или туберкулезом в анамнезе не подходят.
Пациенты с неконтролируемым текущим заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:
- Неконтролируемая легочная, почечная или печеночная дисфункция
- Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения, включая гепатит В и гепатит С.
- Известный активный или хронический вирусный гепатит или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
- Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
- Клинически значимое желудочно-кишечное заболевание или дисфункция пищеварения, нарушающие всасывание велипариба
- Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования.
- Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, не имеют права
Пациенты с предшествующим диагнозом рака не должны получать лечение в течение последних 3 лет до регистрации.
- ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с полной резекцией немеланоматозной карциномы кожи в анамнезе или успешно вылеченной карциномой in situ имеют право на участие.
У пациентов не должно быть в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА), тромбоэмболии легочной артерии или нелеченного тромбоза глубоких вен.
- ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты могут иметь право на участие, если они получали антикоагулянтную терапию в течение не менее 3 месяцев по поводу тромбоза глубоких вен.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Лечение (велипариб, ниволумаб)
Пациенты получают велипариб перорально два раза в день в 1-й день и ниволумаб в/в в течение 30 минут в 1-й и 15-й дни курсов 1-4 и в/в в течение 60 минут в 1-й день последующих курсов.
Курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
|
Коррелятивные исследования
Учитывая IV
Другие имена:
Коррелятивные исследования
Данный заказ на поставку
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимально переносимая доза (MTD)
Временное ограничение: Первый цикл лечения велапарибом и ниволумабом (28 дней)
|
MTD будет определяться как самая высокая доза, вызывающая дозолимитирующую токсичность (DLT) у <2 из 6 пациентов. Токсичность будет оцениваться с использованием CTCAEv4.03. ДЛТ определяется как нежелательное явление (НЯ) или отклонение от нормы лабораторных показателей, по оценке, как минимум связанное с исследуемым препаратом, возникающее в течение ≤ 28 дней (1 цикл) после приема первой дозы велипариба и ниволумаба и отвечающее любому из следующих критериев: Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, которая представляет собой увеличение по крайней мере на 2 степени по сравнению с исходным уровнем, за исключением тошноты, рвоты, диареи продолжительностью ≤48 часов, нарушений электролитного баланса, разрешающихся в течение ≤24 часов, реакций гиперчувствительности и алопеции. Тромбоцитопения 4 степени (тромбоциты < 25,0 x 109 /л) Тромбоцитопения 3 степени с кровотечением (тромбоциты < 0,5 x 109 /л) 5. Фебрильная нейтропения 3 степени с лихорадкой, длящейся более 7 дней 6. Фебрильная нейтропения 4 степени любой продолжительности 7. Задержка дозирования из-за токсичности более чем на 14 дней подряд с даты назначения ниволумаба или велипариба. |
Первый цикл лечения велапарибом и ниволумабом (28 дней)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
ORR (общая частота ответов)
Временное ограничение: после 2 циклов в момент первого отклика (1 цикл = 28 дней)
|
Общий показатель ответа или ORR (частичный ответ (PR) + полный ответ (CR)) будет оцениваться с использованием критериев RECIST v1.1 или классификации Лугано 2014 для оценки лимфомы. В соответствии с RECIST v. 1.1: PR= : Минимум 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходные значения суммы диаметров. CR = Исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм. По классификации Лугано 2014 г., оценивается по 5-балльной шкале Довилля (международно-рекомендуемая шкала с использованием ФДГ ПЭТ-КТ при начальной стадии и оценке ответа на лечение при лимфоме Ходжкина (ЛХ) и некоторых типах неходжкинских лимфом (НХЛ). .
|
после 2 циклов в момент первого отклика (1 цикл = 28 дней)
|
|
Коэффициент клинической пользы (CBR)
Временное ограничение: С начала лечения и через каждые 2 цикла лечения, где 1 цикл = 28 дней, среднее количество циклов 4, диапазон циклов 1-12.
|
CBR = стабильное заболевание в течение ≥12 недель + частичный ответ + полный ответ в соответствии с RECIST v1.1 для солидных опухолей или классификацией Lugano 2014 для лимфом.
Лугано набрал по 5-балльной шкале Довиля.
RECIST v. 1.1: PR= : Минимум 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за основу исходные суммарные диаметры.
CR = Исчезновение всех поражений-мишеней.
Любые патологические лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до <10 мм.
SD = ни достаточной усадки, чтобы квалифицировать PR, ни достаточного увеличения, чтобы квалифицировать PD, принимая за основу наименьшую сумму диаметров во время исследования.
Классификация Lugano 2014: PR: оценка 4 или 5 со сниженным поглощением по сравнению с исходным уровнем и остаточной массой(ами) любого размера.
CR: 1, 2 или 3 балла в узловых или экстранодальных участках с наличием или отсутствием остаточной массы.
SD: Нет метаболического ответа, оценка 4 или 5 без существенных изменений в поглощении ФДГ по сравнению с исходным уровнем в промежуточный период или в конце лечения.
|
С начала лечения и через каждые 2 цикла лечения, где 1 цикл = 28 дней, среднее количество циклов 4, диапазон циклов 1-12.
|
|
Выживание без прогрессии (PFS)
Временное ограничение: С начала лечения и каждые 2 цикла в течение лечения и до трех лет, где 1 цикл = 28 дней, а диапазон циклов 1-12.
|
Оценить выживаемость без прогрессирования (ВБП) для пациентов, получавших ниволумаб и велипариб, определяемую как время от начала лечения до документально подтвержденного прогрессирования заболевания.
Оценивается по критериям RECIST v1.1 для солидных опухолей или по классификации Лугано 2014 для оценки лимфомы.
Определение БП (прогрессирующее заболевание) в соответствии с RECIST v. 1.1: как минимум 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за основу исходные суммарные диаметры.
Классификация Lugano 2014, оцениваемая по 5-балльной шкале Deauville (международно-рекомендуемая шкала с использованием ФДГ ПЭТ-КТ при начальной стадии и оценке ответа на лечение при лимфоме Ходжкина (ЛХ) и некоторых типах неходжкинских лимфом (НХЛ).
Согласно критериям Лугано: Частичное метаболическое заболевание (ПМД): 4 или 5 баллов при увеличении интенсивности поглощения по сравнению с исходным уровнем и/или новых очагах, чувствительных к ФДГ, соответствующих лимфоме при промежуточной оценке или оценке в конце лечения.
|
С начала лечения и каждые 2 цикла в течение лечения и до трех лет, где 1 цикл = 28 дней, а диапазон циклов 1-12.
|
|
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: От начала лечения и до 3 лет, где 1 цикл = 28 дней, а диапазон циклов 1-12.
|
Общая выживаемость определяется как время от начала лечения до смерти по любой причине, оцениваемое в пределах 3 лет от начала лечения.
|
От начала лечения и до 3 лет, где 1 цикл = 28 дней, а диапазон циклов 1-12.
|
|
Количество пациентов, живущих без прогрессирования через 24 недели
Временное ограничение: В 24 недели
|
Оценить количество пациентов, живущих без прогрессирования заболевания через 24 недели.
-В соответствии с RECIST v. 1.1 (для солидных опухолей) прогрессирование определяется как: увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20%, принимая в качестве эталона наименьшую сумму в исследовании (включая исходную сумму, если она является наименьшей). на учебе).
Помимо относительного увеличения на 20 %, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм.
(Примечание: появление одного или нескольких новых поражений также считается прогрессированием.)
-Классификация Лугано 2014, оцениваемая по 5-балльной шкале Довиля (международно-рекомендуемая шкала с использованием ФДГ ПЭТ-КТ при начальной стадии и оценке ответа на лечение лимфомы Ходжкина (ЛХ) и некоторых типов неходжкинских лимфом (НХЛ) .
Согласно критериям Лугано: Частичное метаболическое заболевание (ПМД): 4 или 5 баллов при увеличении интенсивности поглощения по сравнению с исходным уровнем и/или новых очагах, чувствительных к ФДГ, соответствующих лимфоме при промежуточной оценке или оценке в конце лечения.
|
В 24 недели
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, возможно связанными с исследуемыми препаратами 3, 4 и 5 степени
Временное ограничение: До 30 дней после прекращения лечения, где 1 цикл = 28 дней, а диапазон циклов составляет 1-12.
|
Токсичность, как частоту, так и тяжесть, будут по-прежнему измерять путем мониторинга возникновения нежелательных явлений.
Нежелательные явления будут определены как те, которые включены в CTCAE v 4.03.
Сюда включены НЯ, которые были определены как минимум возможно связанные с исследуемым препаратом и имели степени 3, 4, 5.
Степень 1 (легкая): событие вызывает дискомфорт, не нарушая нормальную повседневную деятельность.
Степень 2 (умеренная): событие вызывает дискомфорт, который влияет на повседневную деятельность.
Степень 3 (тяжелая): событие лишает пациента возможности выполнять нормальную повседневную деятельность или существенно влияет на его/ее клинический статус.
Степень 4 (опасная для жизни): на момент события пациент находился под угрозой смерти.
5 степень (летальная): событие привело к смерти.
|
До 30 дней после прекращения лечения, где 1 цикл = 28 дней, а диапазон циклов составляет 1-12.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Young K. Chae, MD, MPH, MBA, Northwestern University
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Лимфопролиферативные заболевания
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Новообразования
- Лимфома
- Лимфома, неходжкинская
- Лимфома, мантийно-клеточная
- Лимфома, Т-клеточная
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ингибиторы поли(АДФ-рибозы) полимеразы
- Ингибиторы иммунных контрольных точек
- Ниволумаб
- Велипариб
Другие идентификационные номера исследования
- NU 16MH03 (Другой идентификатор: Northwestern University)
- P30CA060553 (Грант/контракт NIH США)
- STU00204250 (Другой идентификатор: Northwestern University IRB)
- NCI-2016-02018 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .