신경내분비 암종(NEC G3) 환자의 화학요법 후 진행성 아벨루맙 치료 (AveNEC)
진행성, 전이성 고등급 신경내분비 암종 NEC G3(WHO 2010) 화학요법 후 진행성 환자에서 아벨루맙의 임상적 활동 및 안전성을 조사하기 위한 2상 공개 라벨 다기관 시험
연구 개요
상세 설명
2010년 WHO 분류에 따르면 신경내분비종양(NEN)은 잘 분화된 신경내분비종양(NET)으로 나뉘며 증식 상태에 따라 NET G1(Ki67 지수 < 2%) 및 NET G2(Ki67 2%)로 등급이 매겨집니다. -20%), 그리고 저분화 고급 신경내분비 암종(NEC G3, ki67 > 20%)으로 분류되며, 형태에 따라 소세포 및 대세포 NEC로 세분됩니다. 고등급 NEC 환자의 대다수(60-90%)는 환자의 약 2/3에 존재하는 원격 전이로 진단 시점에 전이됩니다.
2010년 WHO 분류에 따른 G3 신경내분비 종양은 동종 개체가 아닙니다. 임상 및 형태학적 기준에 따라 비공식적으로 "NET G3"라고 하는 더 낮은 증식 범위(일반적으로 20-55% 사이)에 Ki67이 있는 차별화된 하위 그룹은 보다 공격적이고 미분화된 "고전적인" NEC G3에서 세분될 수 있습니다.
전이성 NEC G3 환자의 예후는 좋지 않으며 위장관 NEC에 대한 SEER 데이터베이스에서 전체 생존 중앙값은 5개월, 2년 생존율은 11%인 것으로 보고되었습니다. GEP-NEC의 두 가지 대규모 시리즈에서 중앙 생존은 가장 유용한 요법(주로 백금 기반 화학 요법)을 받은 환자의 경우 12-19개월이었고 가장 좋은 지지 요법만 받은 환자의 경우 1개월로 짧았습니다. 형태가 잘 구분되지 않고 Ki 67 > 55%인 "고전적인" NEC G3와 달리 NET G3는 일반적으로 백금 기반 화학 요법에 잘 반응하지 않지만 중앙값 생존 기간이 4개월 더 길어 예후가 다소 좋습니다. 기존 NEC G3와 비교하여. 따라서 현재 지침에 따르면 테모졸로마이드 기반 화학 요법과 같은 다른 치료 옵션이 분화된 "NET G3" 환자의 1차 요법으로 고려될 수 있습니다.
이러한 매우 공격적이고 빠르게 진행하는 종양에 대한 새롭고 효과적인 2차 치료 옵션에 대한 강력하고 충족되지 않은 의학적 요구가 있습니다. 1차 화학요법 후 진행성인 NEC G3(WHO 2010) 환자에서 확립된 다른 치료 옵션의 부족과 대안적인 2차 또는 3차 화학요법의 매우 제한된 효능을 고려할 때, 중요한 새로운 치료 옵션의 가용성은 환자의 최소 30%에서 임상적 이점(SD; PR; CR)과 허용 가능한 부작용이 있으면 이러한 공격적인 종양의 치료에서 중요하고 임상적으로 관련성이 높은 돌파구가 될 것입니다.
NEC G3(WHO 2010)에서 PD-1/PD-L1 봉쇄를 조사해야 할 강력한 근거가 있습니다. 폐의 고급 NEC 및 LCNEC는 높은 돌연변이 부하를 나타내며, 이는 강력한 면역원성과 항-PDL1/PD1 면역요법에 대한 더 나은 반응과 관련이 있으며, PDL1 발현 증가는 고급 NEC에서 입증되었습니다. 중간 NET에서 T 세포 종양 침윤 정도는 재발 및 생존과 관련이 있었고, 높은 등급의 NEC를 포함한 기관지폐 NEN 환자 80명을 대상으로 한 연구에서 PD-L1 및 PD-1의 발현은 더 나쁜 예후와 관련이 있었습니다. 2상에서 3상 시험의 증거는 고급 NEC에서 항-PDL1/PD1 면역 요법의 항증식 효능을 보여줍니다. 또한 고도 신경내분비 종양으로 분류되는 메르켈 세포 암종도 아벨루맙으로 성공적으로 치료되고 있다.
아벨루맙은 PD-L1에 결합하고 PD-L1과 PD-1 사이의 상호작용을 차단하는 완전한 인간 항체이다. 이는 항종양 CD8+ T 세포에 대한 PD-L1의 억제 효과를 제거하여 세포독성 T 세포 반응을 회복시킵니다.
T 세포 반응 억제에서 PD-L1의 중요한 역할과 PD-L1과 그 수용체 사이의 상호작용을 차단하는 아벨루맙의 작용 방식을 감안할 때, 아벨루맙은 다양한 종양을 가진 피험자를 위한 잠재적 치료법으로 개발되고 있습니다.
최소 1회 이상의 1차 화학요법 후 진행성 질환 환자의 최소 20-30%가 완전관해(CR), 부분관해(PR)를 동반한 객관적 종양 반응으로 정의되는 유의미하고 임상적으로 매우 관련성이 높은 이점을 보일 것으로 추정됩니다. ) 또는 RECIST1.1에 따른 안정 질병(SD).
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Halle (Saale), 독일, D-06120
- Poliklinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum Halle
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Heidelberg, 독일, D-69120
- Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Universitätsklinikum Heidelberg
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Mainz, 독일, D-55131
- Schwerpunkt Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
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Marburg, 독일, D35043
- Klinik für Innere Medizin, Abteilung Gastroenterologie Universitätsklinikum Gießen und Marburg
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세 이상의 남성 또는 여성 피험자
- 조직학적으로 입증된 신경내분비종양 NEC G3(WHO 2010)
- 보관 종양 조직의 1개 블록 또는 20개 슬라이드(4미크론에서 절단)(가능한 경우, 바이오마커 평가 수행)
- 사용 가능한 치료 옵션 없음
- 연구 시작 전 9개월 이내 및 최소 1회의 화학요법 후(NET G3에서 백금 기반 화학요법 또는 STZ/TEM/DTIC 기반 화학요법) 진행성 질환
- RECIST1.1 기준에 따라 측정 가능한 질병의 존재
생리 기능:
- 혈액학적: 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 × 109/L, 혈소판 수 ≥ 100 × 109/L 및 헤모글로빈 ≥ 9g/dL(수혈되었을 수 있음)
- 간: 총 빌리루빈 수치 ≤ 1.5 × 정상 상한(ULN) 범위 및 AST 및 ALT 수치 ≤ 2.5 × ULN 또는 AST 및 ALT 수치 ≤ 5 × ULN
- 신장: Cockcroft-Gault 공식(또는 지역 기관 표준 방법)에 따라 예상 크레아티닌 청소율 ≥ 60mL/분
임신과 피임:
- 임신 검사: 가임 여성 선별검사에서 음성 혈청 또는 소변 임신 검사.
- 피임: 임신의 위험이 존재하는 경우, 아벨루맙 치료 후 연구 전반에 걸쳐 남성 및 여성 피험자 모두에게 그리고 여성의 경우 최소 30일, 남성 환자의 경우 90일 동안 매우 효과적인 피임.
- ECOG 수행 상태 0 - 2
- 서면 동의서: 특정 시험 절차를 시작하기 전에 피험자의 서명 및 날짜가 기재된 동의서가 제공되어야 합니다.
- 피험자가 임상 시험의 특성, 중요성 및 개별 결과를 이해하는 능력.
제외 기준:
- 메르켈 세포 암종(MCC) 또는 소세포 폐암(SCLC)
- Ki67이 20% 미만인 폐의 전형적인 또는 비정형 유암종
- T 세포 공동 조절 단백질(면역 체크포인트)을 표적으로 하는 모든 항체/약물을 사용한 선행 요법
- 수술로 치료가 가능한 신경내분비종양
- 연구 약물 투여 개시 후 4주 이내의 대수술.
- 연구 치료 시작 후 3개월 이내의 TACE, TAE, SIRT 또는 PRRT
- 연구 시작 전 마지막 치료 라인으로 인터페론으로 전처리된 환자
- 시험 치료 시작 후 동시 항암 치료(예: 세포 감소 요법, TKI 요법, mTOR 억제제 요법, 방사선 요법(완화 방사선 요법 제외), 면역 요법 또는 에리스로포이에틴을 제외한 사이토카인 요법 또는 임의의 시험용 약물 사용) .
면역억제제: 현재 사용 중인 면역억제제, 다음 경우 제외:
- 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사);
- 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드 ≤ 10mg/일의 프레드니손 또는 등가물;
- 과민 반응에 대한 전처치로서의 스테로이드(예: CT 스캔 전처치)
- 동종이계 줄기 세포 이식을 포함한 사전 장기 이식
- 전신 치료가 필요한 활동성 감염
- HIV/AIDS: 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력
- 간염: 스크리닝 시 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염(양성 HBV 표면 항원 또는 항-HCV 항체 스크리닝 테스트가 양성인 경우 HCV RNA)
- 자가면역질환: 면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역질환. 면역 억제 치료가 필요하지 않은 I형 당뇨병, 백반증, 건선, 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 항진증 환자가 자격이 있습니다.
- 이전 요법과 관련된 지속적인 독성(NCI CTCAE v. 4.03 등급 > 1), 단, 탈모증, 감각 신경병증 등급 ≤ 2 또는 기타 등급 ≤ 2로서 연구자의 판단에 따라 안전성 위험을 구성하지 않는 경우 허용 가능
- 임신 또는 수유
- 면역 대장염, 염증성 장 질환, 면역 폐렴, 폐 섬유증 또는 최근(지난 1년 이내) 또는 활성 자살 생각 또는 행동을 포함한 정신 질환을 포함한 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 상태; 또는 연구 참여 또는 연구 치료 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 환자를 이 연구에 참여하기에 부적절하게 만드는 검사실 이상.
- 예방접종: 불활성화 백신 투여를 제외하고 아벨루맙 첫 투여 후 4주 이내 및 시험 기간 동안 예방접종 금지
- 연구 약물에 대한 과민성: 단클론 항체에 대한 알려진 심각한 과민 반응을 포함하여 연구 제품 또는 그 제제의 구성 요소에 대해 이전에 알려진 심각한 과민성(NCI CTCAE v4.03 등급 ≥ 3).
- 심혈관 질환: 임상적으로 유의한(즉, 활동성) 심혈관 질환: 뇌혈관 사고/뇌졸중(등록 전 < 6개월), 심근 경색증(등록 전 < 6개월), 불안정 협심증, 울혈성 심부전(≥ New York Heart Association 분류 Class II), 또는 약물 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥.
- 현재 임상 시험 동안 또는 지난 30일 또는 약물의 최종 단계 반감기 5개 중 더 긴 기간(베이스라인 이전) 동안 다른 임상 시험에 참여(여기에는 시판 제품의 연구 제형도 포함됨).
- 임상시험의 적절하고 질서 있는 완료를 위태롭게 하는 의학적 또는 심리적 상태.
- 합법적으로 시설에 입원한 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 아벨루맙
2주마다 10mg/kg 아벨루맙
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아벨루맙은 문서화된 질병 진행(PD), 허용할 수 없는 독성 또는 치료 중단 기준이 충족될 때까지 2주에 한 번 10mg/kg의 정맥 주입으로 투여됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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아벨루맙 치료 16주 후 질병 통제율(DCR)
기간: 16주
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1차 종료점은 아벨루맙 치료 16주 후의 질병 통제율(DCR)입니다.
DCR은 기준치(완전 반응(CR) 및 부분 반응(PR))와 비교하여 종양 크기의 감소가 확인되고 RECIST1.1에 따른 안정 질환(SD) 기준을 충족하는 피험자의 백분율로 정의됩니다.
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16주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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다른 평가에 대한 질병 통제율(DCR)
기간: 8, 24, 36, 48, 60주
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다른 평가에 대한 질병 통제율(DCR).
DCR은 RECIST1.1에 따른 완전관해, 부분관해 및 안정질환을 보이는 환자의 비율이다.
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8, 24, 36, 48, 60주
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모든 평가에 대한 객관적 응답률(ORR)
기간: 8, 16, 24, 36, 48, 60주
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모든 평가에 대한 객관적 반응률(ORR).
ORR은 RECIST1.1에 따른 완전관해(CR) 또는 부분관해(PR) 환자의 비율이다.
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8, 16, 24, 36, 48, 60주
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최고의 전체 반응(BOR)
기간: 8, 16, 24, 36, 48, 60주
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최상의 전체 반응(BOR).
BOR은 RECIST1.1에 따라 치료 시작부터 질병 진행/재발까지 기록됩니다.
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8, 16, 24, 36, 48, 60주
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방역기간
기간: 최대 1년
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질병 조절 기간: 질병 조절 기간은 RECIST1.1에 따라 최초 질병 조절(CR, PR, SD)부터 질병 진행(PD)까지의 시간으로 정의됩니다.
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최대 1년
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응답 시간(TTR)
기간: 최대 1년
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반응까지의 시간(TTR): TTR은 RECIST1.1에 따른 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)의 첫 번째 문서화까지 시험 약물의 첫 번째 투여로부터의 시간입니다.
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최대 1년
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중앙값 무진행 생존 시간(PFS)
기간: 최대 2년
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중앙값 무진행 생존 시간(PFS).
시험 약물의 첫 투여부터 객관적인 종양 진행(PD)의 첫 문서화 또는 모든 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 시간까지의 시간.
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최대 2년
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1년 및 2년 후 전체 생존(OS) 및 생존율
기간: 최대 2년
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전체 생존(OS) 및 1년 및 2년 후 생존율: 전체 생존은 시험 약물의 첫 투여로부터 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로 정의됩니다.
생존율은 시험 약물을 처음 적용한 후 적어도 1년 또는 2년 동안 피험자가 생존하는 비율로 정의됩니다.
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최대 2년
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삶의 질(QoL)
기간: 0, 8, 16, 24, 36, 48, 52, 60주
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QoL(Quality of life) 스크리닝/기준선, 치료 중 모든 평가, 치료 종료 및 안전 FU 방문 시 EORTC QLQ-C30 설문지로 평가
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0, 8, 16, 24, 36, 48, 52, 60주
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유해 사례(AE)의 발생률
기간: 60주
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아벨루맙으로 치료하는 동안 및 안전성 추적까지 부작용(AE)의 수 및 빈도 보고
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60주
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Chromatogranin A (CgA)의 혈청 수준 평가
기간: 0, 8, 16, 24, 36, 48, 60주
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종양 평가 시 측정된 Chromatogranin A(CgA)의 혈청 수준 평가
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0, 8, 16, 24, 36, 48, 60주
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뉴런 특이 에놀라제(NSE)의 혈청 수준 평가
기간: 0, 8, 16, 24, 36, 48, 60주
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종양 평가 시 측정된 NSE(뉴런 특이적 에놀라제)의 혈청 수준 평가
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0, 8, 16, 24, 36, 48, 60주
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종양 성장 속도(TGR)
기간: 0, 8, 16, 24, 36, 48, 60주
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종양 성장 속도(TGR): TGR은 한 달 동안 종양 부피의 백분율 변화입니다.
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0, 8, 16, 24, 36, 48, 60주
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IrRECIST에 따른 종양 반응
기간: 8, 16, 24, 36, 48, 60주
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IrRECIST에 따른 종양 반응
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8, 16, 24, 36, 48, 60주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Matthias M Weber, MD, Johannes Gutenberg University Mainz
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 2016-007
- 2016-004373-40 (EudraCT 번호)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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