Leczenie awelumabem pacjentów z rakiem neuroendokrynnym (NEC G3) postępującym po chemioterapii (AveNEC)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Potwierdzona histologicznie neoplazja neuroendokrynna NEC G3 (WHO 2010)
• Jeden blok lub 20 szkiełek (pociętych na 4 mikrony) archiwalnej tkanki guza, jeśli są dostępne, w celu przeprowadzenia oceny biomarkerów
• Brak możliwości wyleczenia
• Postęp choroby w ciągu 9 miesięcy przed rozpoczęciem badania i po co najmniej jednej chemioterapii (chemioterapii opartej na związkach platyny lub chemioterapii opartej na STZ/TEM/DTIC w NET G3)
• Obecność mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami RECIST1.1

• Funkcja fizjologiczna:

  • Hematologiczne: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l i hemoglobina ≥ 9 g/dl (mogła być przetoczona)
  • Wątroba: stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) oraz poziomy AST i ALT ≤ 2,5 × GGN lub poziomy AST i ALT ≤ 5 × GGN u pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby)
  • Nerki: szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą instytucjonalną)

• Ciąża i antykoncepcja:

  • Test ciążowy: Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
  • Antykoncepcja: Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały okres badania i przez co najmniej 30 dni dla kobiet i 90 dni dla mężczyzn po leczeniu awelumabem, jeśli istnieje ryzyko poczęcia.
• Stan wydajności ECOG 0 - 2
• Pisemna świadoma zgoda: Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda uczestnika musi być dostępna przed rozpoczęciem jakichkolwiek określonych procedur badania
• Zdolność podmiotu do zrozumienia natury, wagi i indywidualnych konsekwencji badania klinicznego.

Kryteria wyłączenia:

• Rak z komórek Merkla (MCC) lub drobnokomórkowy rak płuca (SCLC)
• Typowy lub nietypowy rakowiak płuca z Ki67 <20%
• Wcześniejsza terapia dowolnymi przeciwciałami/lekami ukierunkowanymi na białka koregulacyjne limfocytów T (immunologiczne punkty kontrolne)
• Guzy neuroendokrynne, które są potencjalnie uleczalne chirurgicznie
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia podawania badanego leku.
• TACE, TAE, SIRT lub PRRT w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem
• Pacjenci leczeni wstępnie interferonem jako ostatnią linią leczenia przed włączeniem do badania
• Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe po rozpoczęciu leczenia próbnego (np. terapia cytoredukcyjna, terapia TKI, terapia inhibitorem mTOR, radioterapia [z wyjątkiem radioterapii paliatywnej], terapia immunologiczna lub terapia cytokinowa z wyjątkiem erytropoetyny lub stosowanie dowolnego badanego leku) .

• Leki immunosupresyjne: Obecne stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM następujących:

  1. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe);
  2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne;
  3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• HIV/AIDS: znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Zapalenie wątroby: zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny)
• Choroba autoimmunologiczna: Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
• utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 4.03 Stopień > 1); jednak łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne
• Ciąża lub laktacja
• Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub zaburzenia psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
• Szczepienia: Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu i podczas badania jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
• Nadwrażliwość na badany lek: znana wcześniej ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v4.03).
• Choroba sercowo-naczyniowa: Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (≥ NYHA Klasyfikacja Klasa II) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
• Uczestnictwo w innych badaniach klinicznych podczas obecnego badania klinicznego lub w ciągu ostatnich 30 dni lub pięciu okresów półtrwania w fazie końcowej leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed wartością wyjściową (obejmuje to również badaną postać produktów rynkowych).
• Warunki medyczne lub psychologiczne, które mogłyby zagrozić odpowiedniemu i uporządkowanemu zakończeniu badania.
• Pacjenci, którzy są prawnie zinstytucjonalizowani