Avelumabihoito potilailla, joilla on neuroendokriininen karsinooma (NEC G3) etenevä kemoterapian jälkeen (AveNEC)
Vaihe II, avoin, monikeskustutkimus avelumabin kliinisen aktiivisuuden ja turvallisuuden tutkimiseksi potilailla, joilla on edennyt, metastaattinen korkea-asteinen neuroendokriininen karsinooma NEC G3 (WHO 2010), joka etenee kemoterapian jälkeen
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
WHO:n vuoden 2010 luokituksen mukaan neuroendokriiniset kasvaimet (NEN) on jaettu hyvin tai kohtalaisen erilaistuneisiin neuroendokriinisiin kasvaimiin (NET), jotka luokitellaan proliferaatiostatuksensa mukaan NET G1:ksi (Ki67-indeksi < 2 %) ja NET G2:ksi (Ki67 2). -20 %) ja huonosti erilaistuneiksi korkea-asteisiksi neuroendokriinisiksi karsinoomiksi (NEC G3, ki67 > 20 %), jotka - morfologiastaan riippuen - jaetaan pieniin ja suuriin soluihin. Suurin osa (60-90 %) potilaista, joilla on korkea-asteinen NEC, on metastasoitunut diagnoosihetkellä, ja kaukaisia etäpesäkkeitä on noin kahdella kolmasosalla potilaista.
G3 neuroendokriiniset neoplasiat WHO:n vuoden 2010 luokituksen mukaan eivät ole homogeeninen kokonaisuus. Kliinisten ja morfologisten kriteerien perusteella erilainen alaryhmä, jonka Ki67 on alemmalla proliferatiivisella alueella (yleensä välillä 20-55 %), jota epävirallisesti kutsutaan nimellä "NET G3", voidaan jakaa aggressiivisemmasta ja erilaistumattomasta "klassisesta" NEC G3:sta.
Potilaiden, joilla on metastaattinen NEC G3, ennuste on huono, ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani on raportoitu 5 kuukautta ja 2 vuoden eloonjäämisaste 11 % SEER-tietokannassa ruoansulatuskanavan NEC:stä. Kahdessa suuressa GEP-NEC-sarjassa eloonjäämisajan mediaani oli 12–19 kuukautta potilailla, jotka saivat parasta saatavilla olevaa hoitoa (pääasiassa platinapohjaista kemoterapiaa) ja niin lyhyt kuin 1 kuukausi potilailla, jotka saivat vain parasta tukihoitoa. Toisin kuin "klassinen" NEC G3, jonka morfologia on heikosti erilainen ja Ki 67 > 55%, NET G3 ei yleensä reagoi yhtä hyvin platinapohjaiseen kemoterapiaan, mutta niillä on jonkin verran parempi ennuste ja 4 kuukautta pidempi mediaani eloonjäämisaika. verrattuna klassiseen NEC G3:een. Siksi nykyisten ohjeiden mukaan muita hoitovaihtoehtoja, kuten temotsolomidipohjaista kemoterapiaa, voidaan pitää ensilinjan hoitona potilailla, joilla on erilainen "NET G3".
On olemassa vahva ja tyydyttämätön lääketieteellinen tarve uudelle ja tehokkaalle toisen linjan hoitovaihtoehdolle näihin erittäin aggressiivisiin ja nopeasti eteneviin kasvaimiin. Ottaen huomioon muiden vakiintuneiden hoitovaihtoehtojen puuttuminen ja vaihtoehtoisen toisen tai kolmannen linjan kemoterapian erittäin rajallinen tehokkuus potilailla, joilla on NEC G3 (WHO 2010), jotka etenevät ensimmäisen linjan kemoterapian jälkeen, on olemassa uusi hoitovaihtoehto, jolla on merkittävä kliininen hyöty (SD; PR; CR) vähintään 30 %:lla potilaista ja siedettäviä sivuvaikutuksia olisi tärkeä ja kliinisesti erittäin merkittävä läpimurto näiden aggressiivisten kasvainten hoidossa.
PD-1/PD-L1-salpauksen tutkimiselle NEC G3:ssa (WHO 2010) on vahvat perusteet. Korkea-asteen NEC sekä keuhkojen LCNEC osoittavat suurta mutaatiokuormitusta, mikä liittyy vahvaan immunogeenisyyteen ja parempaan vasteeseen anti-PDL1/PD1-immunoterapialle, ja lisääntynyttä PDL1-ekspressiota on osoitettu korkea-asteen NEC:ssä. Keskitasoisessa NET:ssä T-solukasvaimen infiltraation aste liittyi uusiutumiseen ja eloonjäämiseen, ja tutkimuksessa, jossa oli 80 potilasta, joilla oli bronkopulmonaalinen NEN, mukaan lukien korkea-asteinen NEC, PD-L1- ja PD-1-ilmentymiseen liittyi huonompi ennuste. Todisteet vaiheiden 2–3 kokeista osoittavat anti-PDL1/PD1-immunoterapian antiproliferatiivisen tehon korkealaatuisissa NEC:issä. Lisäksi Merkel-solukarsinoomat, jotka luokitellaan korkealaatuisiksi neuroendokriinisiksi kasvaimille, hoidetaan onnistuneesti Avelumabilla.
Avelumabi on täysin ihmisperäinen vasta-aine, joka sitoo PD-L1:tä ja estää PD-L1:n ja PD-1:n välisen vuorovaikutuksen. Tämä poistaa PD-L1:n tukahduttavan vaikutuksen kasvainten vastaisiin CD8+ T-soluihin, mikä johtaa sytotoksisen T-soluvasteen palautumiseen.
Ottaen huomioon PD-L1:n tärkeän roolin T-soluvasteiden suppressiossa ja avelumabin toimintatavan, joka estää PD-L1:n ja sen reseptorien välisen vuorovaikutuksen, avelumabia kehitetään mahdolliseksi terapiaksi potilaille, joilla on erilaisia kasvaimia.
Oletetaan, että vähintään 20–30 %:lla potilaista, joilla on etenevä sairaus vähintään yhden ensimmäisen linjan kemoterapian jälkeen, on merkittävä ja kliinisesti erittäin merkittävä hyöty, joka määritellään objektiiviseksi kasvainvasteeksi täydellisellä remissiolla (CR), osittaisella remissiolla (PR). ) tai stabiili sairaus (SD) RECIST1.1:n mukaan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Halle (Saale), Saksa, D-06120
- Poliklinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum Halle
-
Heidelberg, Saksa, D-69120
- Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Universitätsklinikum Heidelberg
-
Mainz, Saksa, D-55131
- Schwerpunkt Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
-
Marburg, Saksa, D35043
- Klinik für Innere Medizin, Abteilung Gastroenterologie Universitätsklinikum Gießen und Marburg
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ≥ 18-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt
- Histologisesti todistettu neuroendokriininen neoplasia NEC G3 (WHO 2010)
- Yksi lohko tai 20 objektilasia (leikattu 4 mikronia) arkistoitua kasvainkudosta, jos saatavilla, biomarkkerin arvioimiseksi
- Hoitovaihtoehtoa ei ole saatavilla
- Progressiivinen sairaus 9 kuukauden sisällä ennen tutkimuksen aloittamista ja vähintään yhden kemoterapian jälkeen (platinapohjainen kemoterapia tai STZ/TEM/DTIC-pohjainen kemoterapia NET G3:ssa)
- Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen RECIST1.1-kriteerien mukaisesti
Fysiologinen toiminta:
- Hematologinen: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l ja hemoglobiini ≥ 9 g/dl (on saattanut olla verensiirrossa)
- Maksa: kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) ja ASAT- ja ALT-tasot ≤ 2,5 × ULN tai AST- ja ALAT-tasot ≤ 5 × ULN henkilöillä, joilla on dokumentoitu metastaattinen maksasairaus)
- Munuaiset: arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan (tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän) mukaan
Raskaus ja ehkäisy:
- Raskaustesti: Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnassa hedelmällisessä iässä oleville naisille.
- Ehkäisy: Erittäin tehokas ehkäisy sekä miehille että naisille koko tutkimuksen ajan ja vähintään 30 päivää naisille ja 90 päivää miespotilaille avelumabihoidon jälkeen, jos hedelmöittymisriski on olemassa.
- ECOG-suorituskykytila 0 - 2
- Kirjallinen tietoinen suostumus: Tutkittavan allekirjoitetun ja päivätyn tietoisen suostumuksen on oltava saatavilla ennen erityisten koemenettelyjen aloittamista
- Tutkittavan kyky ymmärtää kliinisen tutkimuksen luonne, merkitys ja yksilölliset seuraukset.
Poissulkemiskriteerit:
- Merkel-solusyöpä (MCC) tai pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC)
- Tyypillinen tai epätyypillinen keuhkojen karsinoidi, jonka Ki67 < 20 %
- Aikaisempi hoito millä tahansa vasta-aineella/lääkkeellä, joka kohdistuu T-solujen yhteissäätelyproteiineihin (immuunitarkistuspisteet)
- Neuroendokriiniset kasvaimet, jotka ovat mahdollisesti parannettavissa leikkauksella
- Suuri leikkaus 4 viikon sisällä tutkimuslääkityksen aloittamisesta.
- TACE, TAE, SIRT tai PRRT kolmen kuukauden kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta
- Potilaat, joita esikäsiteltiin interferonilla viimeisenä hoitolinjana ennen tutkimukseen tuloa
- Samanaikainen syöpähoito koehoidon aloittamisen jälkeen (esim. syto-pelkistävä hoito, TKI-hoito, mTOR-inhibiittorihoito, sädehoito [paitsi palliatiivista sädehoitoa], immuunihoito tai sytokiinihoito paitsi erytropoietiini tai minkä tahansa tutkimuslääkkeen käyttö) .
Immunosuppressiiviset aineet: Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen käyttö, PAITSI seuraavia:
- intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio);
- Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa;
- Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
- Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto
- Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
- HIV/AIDS: Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta
- Hepatiitti: Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seulonnassa (positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HCV-RNA, jos anti-HCV-vasta-aineseulontatesti on positiivinen)
- Autoimmuunisairaus: Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua, kun saa immunostimuloivaa ainetta. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
- Jatkuva aiempaan hoitoon liittyvä toksisuus (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); alopecia, sensorinen neuropatia aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä
- Raskaus tai imetys
- Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien immuunikoliitti, tulehduksellinen suolistosairaus, immuuni pneumoniitti, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.
- Rokotus: Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä avelumabiannoksesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista
- Yliherkkyys tutkimuslääkkeelle: Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen koostumuksen aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
- Sydän- ja verisuonisairaudet: Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Association Luokitus luokka II) tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
- Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin tämän kliinisen tutkimuksen aikana tai viimeisten 30 päivän tai lääkkeen viiden terminaalivaiheen puoliintumisajan aikana sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen lähtötasoa (tämä sisältää myös markkinatuotteiden tutkimusformulaatiot).
- Lääketieteelliset tai psykologiset tilat, jotka vaarantaisivat kokeen asianmukaisen ja asianmukaisen loppuun saattamisen.
- Potilaat, jotka ovat laillisesti laitoshoidossa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Avelumab
10 mg/kg Avelumabia 2 viikon välein
|
Avelumabia annetaan suonensisäisenä infuusiona annoksella 10 mg/kg kerran kahdessa viikossa, kunnes dokumentoitu taudin eteneminen (PD), ei-hyväksyttävä toksisuus tai mikä tahansa hoidon lopettamisen kriteeri täyttyy.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
taudinhallintaaste (DCR) 16 viikon avelumabihoidon jälkeen
Aikaikkuna: 16 viikkoa
|
Ensisijainen päätetapahtuma on sairauden hallinnan määrä (DCR) 16 viikon avelumabihoidon jälkeen.
DCR määritellään niiden koehenkilöiden prosenttiosuutena, joilla on vahvistettu kasvaimen koon pieneneminen lähtötasoon verrattuna (täydellinen vaste (CR) ja osittainen vaste (PR)) ja jotka täyttävät stabiilin sairauden (SD) kriteerit RECIST1.1:n mukaisesti.
|
16 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
tautien torjuntaaste (DCR) muissa arvioinneissa
Aikaikkuna: 8, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
Disease Control rate (DCR) muissa arvioinneissa.
DCR on niiden potilaiden osuus, joilla on täydellinen vaste, osittainen vaste ja stabiili sairaus RECIST1.1:n mukaan.
|
8, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR) jokaisessa arvioinnissa
Aikaikkuna: 8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR) jokaisessa arvioinnissa.
ORR on niiden potilaiden osuus, joilla on täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) RECIST1.1:n mukaisesti.
|
8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
|
Paras kokonaisvaste (BOR)
Aikaikkuna: 8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
Paras kokonaisvaste (BOR).
BOR kirjataan hoidon alusta taudin etenemiseen/uuttumiseen asti RECIST1.1:n mukaisesti.
|
8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
|
Taudin hallinnan kesto
Aikaikkuna: jopa 1 vuosi
|
Taudin hallinnan kesto: Taudin hallinnan kesto määritellään ajaksi ensimmäisestä taudin torjunnasta (CR, PR, SD) taudin etenemiseen (PD) RECIST1.1:n mukaisesti.
|
jopa 1 vuosi
|
|
Vastausaika (TTR)
Aikaikkuna: jopa 1 vuosi
|
Aika vasteeseen (TTR): TTR on aika ensimmäisestä koelääkkeen annoksesta joko täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR) ensimmäiseen dokumentointiin RECIST1.1:n mukaisesti.
|
jopa 1 vuosi
|
|
Mediaani etenemisvapaa eloonjäämisaika (PFS)
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
Mediaani Progression-free survival time (PFS).
Aika ensimmäisestä koelääkkeen annoksesta objektiivisen kasvaimen etenemisen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman ensimmäiseen dokumentointiin sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.
|
jopa 2 vuotta
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS) ja eloonjäämisaste 1 ja 2 vuoden jälkeen
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
Kokonaiseloonjäämis (OS) ja eloonjäämisaste 1 ja 2 vuoden jälkeen: Kokonaiseloonjäämisaika määritellään ajalle ensimmäisestä koelääkkeen annoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
Eloonjäämisaste määritellään niiden koehenkilöiden osuudeksi, jotka selviytyvät vähintään 1 vuoden tai 2 vuoden ajan ensimmäisen koelääkkeen käytön jälkeen.
|
jopa 2 vuotta
|
|
Elämänlaatu (QoL)
Aikaikkuna: 0, 8, 16, 24, 36, 48, 52, 60 viikkoa
|
Elämänlaatu (QoL), joka on arvioitu EORTC QLQ-C30 -kyselylomakkeella seulonnassa/perustilanteessa, hoidon aikana jokaisen arvioinnin yhteydessä, hoidon lopussa ja turvallisuus-FU-käynnillä
|
0, 8, 16, 24, 36, 48, 52, 60 viikkoa
|
|
Haittavaikutusten ilmaantuvuus
Aikaikkuna: 60 viikkoa
|
Haittatapahtumien lukumäärän ja esiintymistiheyden raportointi avelumabihoidon aikana ja turvallisuuden seurantaan asti
|
60 viikkoa
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
seerumitason arviointi kromatograniini A:ssa (CgA)
Aikaikkuna: 0, 8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
kromatograniini A:n (CgA) seerumin tasojen arviointi kasvainarviointien aikaan
|
0, 8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
|
seerumitason arviointi neuroni-spesifisessä enolaasissa (NSE)
Aikaikkuna: 0, 8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
seerumipitoisuuksien arviointi ja Neuron-spesifinen enolaasi (NSE) mitattuna kasvaimen arvioinnin aikana
|
0, 8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
|
Kasvaimen kasvunopeus (TGR)
Aikaikkuna: 0, 8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
Kasvaimen kasvunopeus (TGR): TGR on kasvaimen tilavuuden prosentuaalinen muutos yhden kuukauden aikana
|
0, 8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
|
Kasvainvaste irRECISTin mukaan
Aikaikkuna: 8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
Kasvainvaste irRECISTin mukaan
|
8, 16, 24, 36, 48, 60 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Matthias M Weber, MD, Johannes Gutenberg University Mainz
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Adenokarsinooma
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Neuroendokriiniset kasvaimet
- Karsinooma
- Karsinooma, neuroendokriininen
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Avelumab
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2016-007
- 2016-004373-40 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .