Traitement par Avelumab chez les patients atteints de carcinomes neuroendocriniens (NEC G3) progressifs après chimiothérapie (AveNEC)

Critère d'intégration:

• Sujets masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
• Néoplasie neuroendocrine histologiquement prouvée NEC G3 (OMS 2010)
• Un bloc ou 20 lames (coupées à 4 microns) de tissu tumoral d'archives, si disponible, pour effectuer l'évaluation des biomarqueurs
• Aucune option curative disponible
• Maladie évolutive dans les 9 mois avant le début de l'étude et après au moins une chimiothérapie (chimiothérapie à base de platine ou chimiothérapie à base de STZ/TEM/DTIC dans les TNE G3)
• Présence d'une maladie mesurable selon les critères RECIST1.1

• Fonction physiologique :

  • Hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut avoir été transfusé)
  • Hépatique : taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la plage normale (LSN) et taux d'AST et d'ALT ≤ 2,5 × LSN ou taux d'AST et d'ALT ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant une maladie métastatique documentée au foie)
  • Rénal : clairance de la créatinine estimée ≥ 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale)

• Grossesse et contraception :

  • Test de grossesse : test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage pour les femmes en âge de procréer.
  • Contraception : Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours pour les femmes et 90 jours pour les hommes après le traitement par l'avélumab si le risque de conception existe.
• Statut de performance ECOG 0 - 2
• Consentement éclairé écrit : le consentement éclairé signé et daté du sujet doit être disponible avant le début de toute procédure d'essai spécifique
• Capacité du sujet à comprendre la nature, l'importance et les conséquences individuelles de l'essai clinique.

Critère d'exclusion:

• Carcinome à cellules de Merkel (MCC) ou cancer du poumon à petites cellules (SCLC)
• Carcinoïde typique ou atypique du poumon avec un Ki67 < 20%
• Traitement antérieur avec tout anticorps/médicament ciblant les protéines co-régulatrices des lymphocytes T (points de contrôle immunitaires)
• Tumeurs neuroendocrines potentiellement curables par chirurgie
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• TACE, TAE, SIRT ou PRRT dans les 3 mois suivant le début du traitement à l'étude
• Patients prétraités avec l'interféron comme dernière ligne de traitement avant l'entrée dans l'étude
• Traitement anticancéreux concomitant après le début du traitement d'essai (par exemple, thérapie cytoréductrice, thérapie TKI, thérapie par inhibiteur de mTOR, radiothérapie [à l'exception de la radiothérapie palliative], immunothérapie ou thérapie par cytokines sauf pour l'érythropoïétine ou l'utilisation de tout médicament expérimental) .

• Immunosuppresseurs : Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit :

  1. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire);
  2. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
  3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• VIH/SIDA : Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu
• Hépatite : infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif)
• Maladie auto-immune : maladie auto-immune active qui peut s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, l'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou tout autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables
• Grossesse ou allaitement
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite immunitaire, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les troubles psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Vaccination : la vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés
• Hypersensibilité au médicament à l'étude : hypersensibilité grave antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité graves connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
• Maladie cardiovasculaire : maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ New York Heart Association Classe de classification II), ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Participation à d'autres essais cliniques au cours du présent essai clinique ou au cours des 30 derniers jours ou des cinq demi-vies terminales du médicament, selon la plus longue des deux, avant la ligne de base (cela inclut également la formulation expérimentale des produits du marché).
• Conditions médicales ou psychologiques qui compromettraient la réalisation adéquate et ordonnée de l'essai.
• Les patients, qui sont légalement institutionnalisés