Léčba avelumabem u pacientů s neuroendokrinními karcinomy (NEC G3) progresivní po chemoterapii (AveNEC)

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let
• Histologicky prokázaná neuroendokrinní neoplazie NEC G3 (WHO 2010)
• Jeden blok nebo 20 sklíček (nařezaných na 4 mikrony) archivní nádorové tkáně, pokud je k dispozici, k provedení hodnocení biomarkerů
• Není k dispozici žádná léčebná možnost
• Progresivní onemocnění během 9 měsíců před zahájením studie a po alespoň jedné chemoterapii (chemoterapie na bázi platiny nebo chemoterapie na bázi STZ/TEM/DTIC u NET G3)
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST1.1

• Fyziologická funkce:

  • Hematologické: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l a hemoglobin ≥ 9 g/dl (může být podán transfuzí)
  • Jaterní: hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) a hladiny AST a ALT ≤ 2,5 × ULN nebo hladiny AST a ALT ≤ 5 × ULN u subjektů s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater)
  • Renální: odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody)

• Těhotenství a antikoncepce:

  • Těhotenský test: Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.
  • Antikoncepce: Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 30 dnů u žen a 90 dnů u pacientů po léčbě avelumabem, pokud existuje riziko početí.
• Stav výkonu ECOG 0 - 2
• Písemný informovaný souhlas: Před zahájením jakýchkoli specifických zkušebních postupů musí být k dispozici podepsaný a datovaný informovaný souhlas subjektu
• Schopnost subjektu porozumět podstatě, významu a individuálním důsledkům klinického hodnocení.

Kritéria vyloučení:

• Karcinom z Merkelových buněk (MCC) nebo malobuněčný karcinom plic (SCLC)
• Typický nebo atypický karcinoid plic s Ki67 < 20 %
• Předchozí léčba jakoukoli protilátkou/lékem cíleným na koregulační proteiny T-buněk (imunitní kontrolní body)
• Neuroendokrinní nádory, které jsou potenciálně léčitelné chirurgicky
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní medikace.
• TACE, TAE, SIRT nebo PRRT do 3 měsíců od zahájení studijní léčby
• Pacienti byli před vstupem do studie předléčeni interferonem jako poslední léčebnou linií
• Souběžná protinádorová léčba po zahájení zkušební léčby (např. cytoreduktivní terapie, TKI terapie, terapie inhibitory mTOR, radioterapie [s výjimkou paliativní radioterapie], imunitní terapie nebo cytokinová terapie s výjimkou erytropoetinu nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku) .

• Imunosupresiva: Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

  1. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
  2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• HIV/AIDS: Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
• Hepatitida: Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je pozitivní screening na protilátky proti HCV)
• Autoimunitní onemocnění: Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hypertyreózou nevyžadující imunosupresivní léčbu.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné
• Těhotenství nebo kojení
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Očkování: Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
• Hypersenzitivita na studovaný lék: Známá předchozí těžká hypersenzitivita na zkoumaný přípravek nebo kteroukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3).
• Kardiovaskulární onemocnění: Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ New York Heart Association Klasifikace třída II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
• Účast na jiných klinických studiích během této klinické studie nebo během posledních 30 dnů nebo pěti poločasů terminální fáze léčiva, podle toho, co je delší, před výchozí hodnotou (toto zahrnuje také zkušební formulaci tržních produktů).
• Zdravotní nebo psychologický stav, který by ohrozil adekvátní a řádné dokončení soudního procesu.
• Pacienti, kteří jsou legálně institucionalizováni