Tratamiento con avelumab en pacientes con carcinomas neuroendocrinos (NEC G3) progresivos tras quimioterapia (AveNEC)

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años
• Neoplasia neuroendocrina comprobada histológicamente NEC G3 (WHO 2010)
• Un bloque o 20 portaobjetos (cortados a 4 micrones) de tejido tumoral de archivo, si está disponible, para realizar la evaluación de biomarcadores
• No hay opción curativa disponible
• Enfermedad progresiva dentro de los 9 meses anteriores al inicio del estudio y después de al menos una quimioterapia (quimioterapia basada en platino o quimioterapia basada en STZ/TEM/DTIC en NET G3)
• Presencia de enfermedad medible según criterios RECIST1.1

• Función fisiológica:

  • Hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundido)
  • Hepático: nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (ULN) y niveles de AST y ALT ≤ 2,5 × ULN o niveles de AST y ALT ≤ 5 × ULN para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado)
  • Renal: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)

• Embarazo y anticoncepción:

  • Prueba de embarazo: prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección de mujeres en edad fértil.
  • Anticoncepción: Anticoncepción altamente eficaz tanto para hombres como para mujeres durante todo el estudio y durante al menos 30 días para mujeres y 90 días para hombres después del tratamiento con avelumab si existe riesgo de concepción.
• Estado de rendimiento ECOG 0 - 2
• Consentimiento informado por escrito: el consentimiento informado firmado y fechado del sujeto debe estar disponible antes del inicio de cualquier procedimiento de ensayo específico.
• Capacidad del sujeto para comprender la naturaleza, la importancia y las consecuencias individuales del ensayo clínico.

Criterio de exclusión:

• Carcinoma de células de Merkel (MCC) o cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)
• Carcinoide de pulmón típico o atípico con un Ki67 < 20%
• Terapia previa con cualquier anticuerpo/fármaco dirigido a proteínas correguladoras de células T (puntos de control inmunitario)
• Tumores neuroendocrinos potencialmente curables mediante cirugía
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la medicación del estudio.
• TACE, TAE, SIRT o PRRT dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes pretratados con interferón como última línea de tratamiento antes del ingreso al estudio
• Tratamiento contra el cáncer simultáneo después del inicio del tratamiento de prueba (p. ej., terapia citorreductora, terapia con inhibidores de la tirosina quinasa, terapia con inhibidores de mTOR, radioterapia [con la excepción de la radioterapia paliativa], inmunoterapia o terapia con citoquinas, excepto la eritropoyetina o el uso de cualquier fármaco en investigación) .

• Inmunosupresores: Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente:

  1. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
  2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• VIH / SIDA: historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
• Hepatitis: infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
• Enfermedad autoinmune: Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
• Embarazo o lactancia
• Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Vacunación: Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Hipersensibilidad al fármaco del estudio: Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3).
• Enfermedad cardiovascular: enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Clasificación Clase II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
• Participación en otros ensayos clínicos durante el presente ensayo clínico o dentro de los últimos 30 días o cinco semividas de la fase terminal del fármaco, lo que sea más largo, antes de la línea de base (esto también incluye la formulación en investigación de productos comercializados).
• Condiciones médicas o psicológicas que comprometan la adecuada y ordenada realización del juicio.
• Pacientes legalmente institucionalizados