후생유전학, 비타민 C 및 비정상적인 혈액 세포 형성 - 저위험 골수 악성 종양 환자의 비타민 C (EVITA)
후성유전학, 비타민 C 및 비정상적인 조혈 - CCUS, 저위험 MDS 및 CMML-0/1에 대한 조혈 하위 연구에서 후성유전학적 조절에서 비타민 C의 역할
연구 개요
상세 설명
배경 최근의 조사는 후생적 조절자의 돌연변이가 노년층의 겉보기에 정상적인 조혈과 골수성 암 환자(pts) 모두에서 공통적이라는 것을 보여주었습니다. DNA 메틸화가 영구적인 침묵 표시라는 것은 오랫동안 예상되어 왔지만 TET(Ten Eleven Translocation) 효소의 발견으로 활성 탈메틸화가 발생한다는 것이 분명해졌습니다. 이 과정의 초기 단계는 TET 효소에 의해 촉매되지만 혈액암에서 자주 돌연변이되고 메틸화됩니다. 히스톤 탈메틸화를 촉매하는 주몬지 효소도 혈액암에서 비정상적으로 조절됩니다.
비타민 C(VitC)는 괴혈병 예방에 필요한 미량 영양소로 1930년대에 확인되었습니다. 식물 및 대부분의 동물과 달리 인간은 필요한 효소인 L-gulonolactone oxidase가 부족하기 때문에 포도당에서 vitC를 합성할 수 없습니다. 따라서 vitC는 식단을 통해 공급되어야 합니다. 최근 연구에서는 vitC를 Fe(II)- 및 2-옥소글루타레이트 디옥시게나제 계열의 중요한 보조 인자로 인식하고 있습니다. 여기에는 5-메틸시토신(5-mC)의 산화 유도체인 5-하이드록시메틸시토신(5-hmC), 5-카르복실 시토신(5-caC) 및 5-포르밀시토신(5-포르밀시토신(5 -fC), 히스톤 탈메틸화에 관여하는 주몬지 효소. 따라서 vitC는 잠재적으로 DNA 및 히스톤 탈메틸화 조절에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 그러나 혈액암 환자의 > 80%가 심각한 vitC 결핍인 것으로 밝혀졌습니다. 흥미롭게도 조사관이 최근 실시한 무작위 위약 대조 예비 연구(NCT02877277)에 포함된 20명의 참가자에 대한 분석 결과, 아자시티딘 치료를 받는 MDS 및 CMML 환자의 vitC 수준이 경구용 vitC 보충제에 의해 정상 범위로 쉽게 상승하는 것으로 나타났습니다. (미공개 데이터). 이미 vitC 보충제를 복용하고 있던 환자가 위약으로 전환되었을 때 vitC 수치는 정상 범위 아래로 빠르게 떨어졌습니다.
또한 5-hmC 및 그 유도체의 형성이 TET 돌연변이를 가진 건강한 개인 및 pt에서 손상될 수 있음이 밝혀졌습니다. 그러나 이러한 돌연변이의 대부분은 이형 접합체이고 세 가지 TET 효소(TET1, TET2 및 TET3)가 약간 중복될 수 있기 때문에 vitC를 생리학적 수준으로 복원하면 5-hmC/5-mC 수준에 영향을 미칠 수 있습니다. TET 돌연변이 클론 조혈 또는 혈액암을 가진 개인에서.
파일럿 연구 참가자의 말초 혈액(PB) 단핵 세포(MNC)에서 5-hmC/5-mC 수준을 분석한 결과 vitC 그룹에서 5-hmC가 증가하는 명확한 경향이 나타났습니다. 연구자들은 5-hmC/5-mC 수준이 10-20배 더 높은 골수(BM)의 조혈 줄기 세포에서 더 잘 측정된다는 것을 깨달았습니다. 따라서 파일럿 연구는 저위험 골수성 악성종양을 가진 개인을 대상으로 구강 vitC의 무작위 위약 대조 시험으로 추적될 것입니다. 즉, CCUS 또는 저위험 MDS/CMML, 구강 vitC가 이러한 질병 개체의 생물학을 변화시키고 궁극적으로 진행을 예방할 수 있는지 조사합니다.
가설:
- 조사자들과 협력자들은 이전에 암 환자가 vitC 결핍이며 pre-MDS를 나타내는 CCUS를 가진 개인도 vitC 결핍일 수 있음을 보여주었습니다. 가설은 이것이 암 환자와 CCUS가 있는 개인 모두에서 생체 내 5-hmC/5-mC 수준을 감소시킬 수 있다는 것입니다.
vitC 경구 보충으로 CCUS 및 저위험 MDS/CMML 환자에서 혈청 vitC 수치를 정상 범위로 상승시키는 것은
- 악성 클론을 줄이고,
- 5-hmC/5-mC 비율 증가,
- 혈장 사이토카인 프로파일을 덜 염증성, 덜 발암성 프로파일로 변경,
- 유전자 발현을 바꾸다
목표:
vitC를 CCUS 및 저위험 MDS/CMML pts의 정상 범위로 복원하는지 확인하려면 다음을 수행할 수 있습니다.
- 악성 클론을 줄이고,
- CCUS 및 저위험 MDS/CMML pts에서 5-hmC/5-mC 비율 증가
- 프로모터/인핸서/LTR(Long Terminal Repeats) 또는 종양 억제인자/메틸화된 드라이버 유전자/조혈 발달에 관여하는 유전자의 다른 조절 게놈 영역에서 5-mC의 축적을 감소시킵니다.
- 이러한 유전자의 발현을 상향 조절하고,
- 혈장 사이토카인 프로필을 변경하고,
- 장내 투과성(말초혈액 내 박테리아 DNA 농도로 측정) 및/또는 장내 미생물총의 구성 변경,
- 모든 안전 위험을 수반합니다.
연구 계획 총 100명의 환자가 등록할 예정입니다. 2017년 11월부터 2021년 12월 사이에 Rigshospitalet, Herlev 대학 병원, Odense 대학 병원, Aalborg 대학 병원 또는 서던 캘리포니아 대학의 Keck 병원에서 CCUS, 저위험 MDS 또는 CMML-0 또는 -1을 가진 개인이 포함됩니다.
참가자는 1:1의 비율로 블록 무작위화에 참여합니다. vitC 1000mg/일 p.o. 위약 대 1년 동안.
최대 30명의 건강한 노인 자원봉사자가 등록할 예정입니다. PB에서 박테리아 DNA의 양과 유형이 결정되고 대조군으로 사용됩니다.
재료 및 측정 PB: PB 샘플(45mL)은 연구 시작 시 그리고 첫 해 동안 3개월마다(또는 의사의 선택에 따라 필요한 경우 그 이상) 채취됩니다.
측정에는 감별수, 엽산, 비타민 B12, 비타민 D, 철, 페리틴, 트랜스페린, 트랜스페린 포화도, 혈장 vitC 수치, 사이토카인 및 박테리아 DNA 함량(환자 피부 및 대변의 박테리아 DNA 참조)을 포함한 혈구 수 측정이 포함됩니다. .
BM: BM 샘플(18mL)은 연구 시작 시, 3개월 후 및 1년 후에 채취됩니다.
vitC와 다양한 사이토카인 수치를 측정합니다. 골수암/클론 조혈에 자주 관여하는 유전자의 돌연변이(후생적 조절자 포함) 및 변이 대립유전자 빈도(VAF)는 분류된 BM CD34+ 세포(이용 가능한 경우) 또는 연구 항목에서 CD34+ 분류의 BM 음성 분획에서 표적화된 차세대 시퀀싱에 의해 조사됩니다. , 3개월 후, 1년 후.
RNA 시퀀싱 및 총 5-hmC/5-mC 평가는 BM CD34+ 조혈 줄기 세포에서 수행됩니다.
배설물: 배설물 샘플(9mL)은 연구 시작 시, 3개월 후 및 1년 후 환자의 하위 집합에서 수집됩니다. 박테리아 DNA가 추출되고 시퀀싱됩니다.
RESEARCH BIOBANK Rigshospitalet / Biotech Research and Innovation Center의 Epi-/Genome Laboratory에 참가자의 생물학적 샘플을 저장하기 위한 연구 바이오뱅크가 설립됩니다. 연구 바이오뱅크는 개인 데이터 처리에 관한 법률(라이선스 번호. 각각 H-16022249 및 04864/RH-2016-259). BM 및 PB에서 냉동 보존된 분리된 MNC는 과립구 펠렛 및 혈장에 추가로 저장됩니다. 연구 바이오뱅크 폐쇄 날짜는 2030년 12월 31일입니다.
상관 연구를 위해 생물학적 샘플은 각각 RNA 시퀀싱 및 DNA 메틸화 및 하이드록시메틸화 분석을 위해 미국 그랜드 래피즈의 Van Andel 연구소와 영국 런던의 임페리얼 칼리지(외부 협력자)로 보내질 것입니다. 또한 생물학적 샘플은 각각 혈청 vitC 농도 측정 및 T 세포 반응 분석을 위해 코펜하겐 대학교 생명 과학 학부 및 덴마크 기술 대학교 국립 수의학 연구소(외부 협력자)로 보내질 것입니다.
방법 VitC 측정: Ascorbate 및 총 vitC, 즉 ascorbate + dehydroascorbic acid(vitC의 산화된 형태; DHA)는 전기량 검출이 있는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정량화됩니다. DHA는 총 vitC에서 아스코르브산염을 빼서 평가합니다. 요산은 내인성 내부 표준으로 사용됩니다.
세포 분류: 자기 활성화 세포 분류(MACS, EasySep 장치 사용).
총 5-hmC/5-mC 측정: 5-hmC의 Dot blot 분석. Mass Spectrometry에 의한 5-hmC/5-mC 측정.
위치별 5-hmC/5-mC 측정: "EPIC" 850K BeadChips. 선택한 사이트에서 5-hmC/5-mC는 파이로시퀀싱으로 측정됩니다.
유전자 발현: 총 RNA 시퀀싱 및 역전사효소-정량적 폴리머라제 연쇄 반응.
돌연변이 검출: 기술된 바와 같이 골수성 암에서 반복적으로 돌연변이된 유전자 패널의 표적화된 차세대 시퀀싱.
통계적 고려 사항 및 전력 계산 이 연구는 생체 내 인간의 조혈 줄기 세포에서 5-hmC/5-mC 수준에 대한 단일 요법으로서 vitC의 효과를 조사하는 첫 번째 연구입니다. 따라서 검정력 계산이나 표본 크기 계산을 수행할 수 없습니다. 참가자 수(n=100)는 1차 종료점에서 그룹(vitC 대 위약) 간의 잠재적 유의차를 관찰하는 데 필요한 수의 추정치로 설정됩니다. 기준선에서 12개월까지의 체세포 돌연변이 VAF의 중앙값 변화.
효능 분석은 치료 의도(intention-to-treat)에 의한 것입니다. 안전성 분석에는 최소 1회 용량의 프로토콜 요법을 받는 모든 참가자가 포함됩니다.
윤리적 고려 사항 이 연구는 지역 과학 윤리 위원회(H-16022249)와 덴마크 데이터 보호국(04864/RH-2016-259)의 승인을 받았습니다.
프로젝트에 포함된 모든 참가자는 구두 및 서면으로 통보됩니다. 참여는 서면 동의 후에만 허용됩니다. 참가자는 건강 관리 시스템에서 치료에 영향을 미치지 않고 어떤 이유로든 언제든지 연구를 철회할 수 있음을 알립니다.
설명된 표적 DNA 시퀀싱 접근법을 사용하면 골수성 악성 종양과 관련된 참가자의 생식선 돌연변이를 감지할 위험이 적습니다. 참가자는 프로젝트 분석 중에 나타날 수 있는 추가 관련 건강 관련 정보를 받고 싶지 않은 경우 정보에 입각한 동의서에 명시해야 합니다. 참가자가 연구에서 잠재적인 건강 관련 임의 결과에 대해 알리고 싶지 않다고 명시적으로 진술하지 않는 한, 참가자는 무작위 결과의 경우 지역 병원에서 정보를 받고 추가 조사 및 유전 상담을 제공받을 것입니다.
환자 불이익, 부작용, 위험 및 합병증 혈액 샘플링은 짧은 불편함 및/또는 통증과 관련이 있습니다. 혈액 샘플링과 관련된 심각한 위험은 없습니다. 국소 출혈이 발생할 수 있으며 드물게 며칠 동안 불편함과 변색을 유발할 수 있습니다. 드물게, 채혈은 일시적인 의식 상실로 이어지는 미주신경 반응을 일으킬 수 있습니다.
BM 열망은 국소 마취가 제공되는 동안 짧은 통증과 관련이 있습니다. 또한, 많은 사람들이 BM이 흡인되는 동안 네이트와 다리에서 불편한 느낌을 경험합니다. 이는 약 30초 동안 지속됩니다. 마지막으로 시술 후 며칠 동안 약간의 압통이 발생할 수 있습니다. BM 조사를 받는 데 가능한 합병증에는 출혈과 감염이 포함됩니다. 그러나 이러한 합병증의 발생률은 매우 낮습니다.
Nordic Nutrition Recommendations에 따르면 1000mg/day 이상의 vitC 섭취가 발암성 또는 최기형성을 유발한다는 증거는 없습니다. 그러나 높은 섭취량(> 1000-2000 mg/일)은 설사 및 기타 위장 장애를 유발할 수 있으며 감수성이 있는 개인은 증가된 옥살레이트 형성으로 인해 신장 결석이 형성될 수 있습니다. vitC는 생리학적 용량으로만 제공되기 때문에 연구가 안전하고 참가자에게 추가 위험을 제공하지 않을 것으로 예상됩니다. 파일럿 연구의 경험에 의해 뒷받침되는 가정.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Aalborg, 덴마크
- Aalborg University Hospital
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Copenhagen, 덴마크, 2730
- Herlev University Hospital
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Odense, 덴마크
- Odense University Hospital
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N/A = Not Applicable
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Copenhagen, N/A = Not Applicable, 덴마크, 2100
- Rigshospitalet
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90033
- Keck Hospital of University of Southern California
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
CCUS 진단:
- 여성의 경우 hgb < 11.3g/dL(7mmol/L), 남성의 경우 hgb < 12.9g/dL(8mmol/L), 혈소판 수 < 150 x 10^9/L 또는 호중구로 정의된 > 6개월 동안 지속적인 혈구감소증 카운트 < 1.8 x 10^9/L
- 정상적인 세포유전학(허용될 수 있는 Y 염색체의 결실 제외)
- MDS 또는 기타 악성 종양을 진단할 수 없는 골수 형태
- 혈구 감소증의 다른 일반적인 원인(비타민 또는 기타 결핍, 바이러스 감염 등)은 배제되었습니다.
- 혈액 용해 상태가 배제되었습니다.
- 클론 마커를 나타내는 골수성 악성종양에서 반복적으로 영향을 받는 유전자에서 검출 가능한 돌연변이의 존재(배선 돌연변이 제외)
또는
세계보건기구(WHO) 2016 진단 기준에 따른 MDS 진단
• 개정된 국제 예후 점수 체계(IPSS-R) 위험 점수 ≤ 3 AND 골수 모세포 백분율 < 5로 정의되는 저위험
또는
WHO 2016 진단 기준에 따른 CMML-0 또는 -1 진단
그리고
(모든 진단 범주) 클론 마커를 나타내는 골수성 악성종양에서 반복적으로 영향을 받는 유전자에서 검출 가능한 돌연변이의 존재(배선 돌연변이 제외)
제외 기준:
- 기준선 조사 및 샘플링 최소 24시간 전에 종합 비타민제를 포함한 비타민 C 약물/보충제의 모든 사용을 중단할 의지가 없음
- 제공된 정보를 이해하는 능력이 부족하거나 서면 동의서에 서명할 의향이 없음
- 지난 6개월 이내에 화학 요법으로 치료
- 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 및 에리트로포이에틴을 제외한 연구용 제제를 포함하여 골수성 악성종양에 대해 적극적인 치료를 받고 있는 환자
- 아스코르빈산에 대한 알레르기 반응의 병력
- 프로토콜의 모든 측면을 준수하지 않으려는 의지
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 비타민 C
비타민 C(아스코르브산) 500mg/캡슐.
12개월 동안 매일 2캡슐(1000mg) 섭취.
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혈장 비타민 C 수준을 생리학적 범위의 상한선으로 높이기 위한 경구용 비타민 C 보충 단독 요법.
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위약 비교기: 위약
위약 캡슐.
12개월 동안 매일 2캡슐 섭취.
위약은 비타민 C 보충제 캡슐과 모양과 맛이 동일한 캡슐로 준비됩니다.
위약의 함량은 유당, 감자 전분, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트 및 활석입니다.
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위약
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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12개월에 변이 대립유전자 빈도의 기준선으로부터 중앙값 변화
기간: 베이스라인 및 12개월
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VitC 그룹 대 위약 그룹의 돌연변이 대립유전자 빈도(VAF) 및 돌연변이 수로 측정한 돌연변이 대립유전자 부담의 기준선에서 12개월까지의 중앙값 변화.
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베이스라인 및 12개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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3개월 및 12개월에서 5-hmC/5-mC 수준의 베이스라인 대비 평균 변화
기간: 기준선과 3개월 및 12개월
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조혈 줄기 세포에서 측정된 전체 5-hmC/5-mC의 베이스라인에서 3개월 및 12개월까지의 평균 변화를 비타민 C 그룹과 위약 그룹 간에 비교합니다.
또한, 기준선 혈장 비타민 C 수준이 정상 범위인 비타민 C군 참가자와 기준선 혈장 비타민이 있는 비타민 C군 참가자 간에 12개월에 5-hmC/5-mC 기준치의 평균 변화를 비교했습니다. 정상 범위보다 낮은 C 수준.
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기준선과 3개월 및 12개월
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12개월에 선택된 사이트에서 5-mC 기준선으로부터의 평균 변화
기간: 베이스라인 및 12개월
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조혈 발달에 관여하는 프로모터/인핸서/긴 말단 반복 및 종양 억제인자/메틸화 드라이버 유전자/유전자의 기타 규제 게놈 영역에서 5-mC에서 기준선에서 12개월까지의 평균 변화.
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베이스라인 및 12개월
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12개월에 선택된 부위에서 H3K9 메틸화의 기준선으로부터의 평균 변화
기간: 베이스라인 및 12개월
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프로모터/인핸서/긴 말단 반복부에서 9번 위치의 메틸화 히스톤 H3 라이신 및 조혈 발달에 관여하는 종양 억제인자/메틸화 드라이버 유전자/유전자의 다른 조절 영역에서 기준선으로부터 12개월까지의 평균 변화.
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베이스라인 및 12개월
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12개월 시점에서 혈장 사이토카인 수준의 기준선 대비 평균 변화
기간: 베이스라인 및 12개월
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혈장 사이토카인 수준(예: IL-6, S100A9 등)의 기준선에서 12개월까지의 평균 변화.
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베이스라인 및 12개월
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12개월에 선택된 유전자의 mRNA 수준의 기준선으로부터의 평균 변화
기간: 베이스라인 및 12개월
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기준선에서 12개월까지의 종양 억제 유전자, 종양 유전자, 후성 조절 인자, 사이토카인 및 조혈 발달에 관여하는 유전자의 mRNA 수준의 평균 변화.
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베이스라인 및 12개월
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3개월에서 선택된 유전자의 mRNA 수준의 기준선으로부터의 평균 변화
기간: 베이스라인과 3개월
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기준선에서 3개월까지의 종양 억제 유전자, 종양 유전자, 후성 조절 인자, 사이토카인 및 조혈 발달에 관여하는 유전자의 mRNA 수준의 평균 변화.
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베이스라인과 3개월
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CTCAE v5.0에서 평가한 심각한 부작용 및 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수
기간: 연구 완료까지, 12개월
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CTCAE v5.0으로 평가한 심각한 부작용 및 치료 관련 부작용의 수.
심각한 것으로 간주되지 않거나 비타민 C 섭취와 관련된 부작용은 기록되지 않습니다.
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연구 완료까지, 12개월
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비타민 C 결핍 참가자 비율
기간: 1일차
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기준 혈장 비타민 C 수치가 정상적인 생리학적 범위보다 낮은 참가자의 비율.
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1일차
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장 투과성 및 장내 미생물의 변화
기간: 기준선과 3개월 및 12개월
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장내 투과성 및 장내 미생물의 변화(PB 내 세균 DNA 농도 및 염기서열분석에 의한 세균의 부착)
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기준선과 3개월 및 12개월
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Kirsten Grønbæk, Professor, Rigshospitalet, Denmark
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, Lindsley RC, Mermel CH, Burtt N, Chavez A, Higgins JM, Moltchanov V, Kuo FC, Kluk MJ, Henderson B, Kinnunen L, Koistinen HA, Ladenvall C, Getz G, Correa A, Banahan BF, Gabriel S, Kathiresan S, Stringham HM, McCarthy MI, Boehnke M, Tuomilehto J, Haiman C, Groop L, Atzmon G, Wilson JG, Neuberg D, Altshuler D, Ebert BL. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98. doi: 10.1056/NEJMoa1408617. Epub 2014 Nov 26.
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