난임 치료 중인 천식 여성에서 항IgE 단클론항체 Omalizumab 치료 - 개념 연구 증명. (PRO_ART)

연구자들은 이전에 천식 환자의 생식력을 조사했으며(Lundbeck 2011-9502), 비천식 여성(55 대 33개월, p<0.001) 및 천식 여성에 비해 천식 여성의 임신까지의 기간(TTP)이 증가한 것을 발견했습니다. 불임 치료 중 성공적인 임신이 더 적었습니다(39.6 대 60.4%, p=0.002). 이 연구는 천식이 있는 여성이 임신에 어려움을 겪는다는 임상적 직감을 뒷받침했습니다.

면역글로불린 E(IgE) 관련 질환이 있는 호산구성 중증 천식에서 오말리주맙으로 치료하면 GETE(Global evaluation of treatment effective)라는 도구를 사용하여 악화 횟수를 줄이고 질병의 전반적인 점수를 안정화합니다. 그러나 상승된 IgE가 있거나 없는 만성 두드러기는 오말리주맙으로도 성공적으로 치료할 수 있습니다. IgE 외에 생물학적 계열 효과를 나타냅니다. 이 치료법은 전신 및 가장 가능성이 높은 항염증 경로를 통해 호산구성 질환을 안정화시켜 임신까지의 시간(TTP)을 줄이고 임신율을 높일 수 있는 유망한 가능성을 나타냅니다. 소규모 실제 연구(2017)에서 5명의 환자가 호산구성 아토피성 천식이 있고 불임이며 체외 수정(IVF)을 받은 오말리주맙으로 치료를 받았습니다. 환자들은 IVF 주기에서 배아 이식 2주 전에 치료를 받았습니다. 여성 5명 중 3명이 다음 IVF 치료에서 임신했으며 이는 오말리주맙의 전신 효과를 뒷받침합니다. 마지막으로, 나머지 2명의 환자는 오말리주맙으로 여러 차례 치료를 받았지만 임신하지 않았습니다. 이 실제 연구는 추가 조사를 요구합니다.

생물학적 치료로 전신 염증을 표적으로 삼음으로써 목표는 천식 완화에서 치료로 발전하여 임신 전과 임신 중에 천식 조절을 증가시키는 것입니다. 개선된 치료 전략은 생식력을 증가시키고 자간전증, 임신성 당뇨병, 저체중아, 임신 주수에 비해 작은(SGA) 영아, 조산 및 제왕절개와 같은 잘 알려진 산모 및 주산기의 불리한 임신 결과를 줄일 수 있습니다. 불임 치료는 부부에게 심리적으로나 사회적으로 비용이 많이 들고 스트레스가 많은 고급 치료법입니다. 불임은 가임기 부부의 10~15%가 겪을 정도로 흔합니다. 덴마크에서는 연간 출생 코호트의 9%가 불임 치료 후에 태어나고 이 중 30%는 원인 불명의 불임입니다. 천식의 유병률은 약 8-10%입니다. 천식 환자의 진정한 불임 유병률은 이 인구가 대부분 진단이 미달되어 예상보다 많을 수 있기 때문에 알려지지 않았지만 최근 5000명의 천식 여성을 대상으로 한 대규모 등록 기반 연구에서 상당한 수의 천식 환자가 임신 기간이 연장되었음을 뒷받침합니다. 또한 잘 치료된 천식이 임신율을 높이고 임신까지의 시간을 단축하여 생식력을 향상시키는지는 아직 연구되지 않았습니다.

따라서 혈중 호산구 수에 대해 계층화된 오말리주맙과 위약을 사용한 무작위 대조 시험이 필요합니다.

안전성 문제: 임신 연구는 이용할 수 없지만 오말리주맙은 실제 연구에서 기형 유발 효과를 보인 이전 조사가 없는 생물학적 약물입니다.

2. 배경: 천식은 가임기 여성에서 가장 흔한 만성 질환 중 하나로서 국소(기도) 및 전신 염증, 가역성 기도 폐쇄 및 기도 과민성(AHR)을 특징으로 합니다. 이 질병은 전 세계적으로 약 3억 명의 환자가 유행하고 있습니다. 서구 사회에서 천식과 불임은 젊은 성인에서 가장 빈번한 만성 질환 중 하나입니다. 천식과 여성 생식 사이에는 몇 가지 연관성이 있습니다. 천식이 조절되지 않으면 둘 다 생식력 감소 및 불리한 주산기 결과 증가와 관련이 있는 것으로 보입니다.

천식이 있는 여성은 임신까지의 기간(TTP)이 연장되고 유산이 더 많이 발생하는 경향이 있는 것으로 최근 밝혀졌습니다. 또한 최근에 만삭아를 출산한 천식 환자(n=1000)와 대조군(n=3000)을 조사한 연구에서는 TTP가 천식 환자에서 더 길다는 사실을 발견했습니다.

불임 환자와 천식 환자에서 이러한 결과는 천식 환자 모두가 아마도 생식 기관을 포함하는 국소 및 전신 염증을 가지고 있음을 시사합니다. 이것이 임신 성공률 감소의 원인이 될 수 있는데, 이는 자궁내막의 전신적 및 국소적 염증 환경의 변화가 생식력에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 것이 잘 알려져 있기 때문입니다. 산모의 천식은 또한 임신성 고혈압, 자간전증, 임신성 당뇨병 및 임신 주수에 비해 작음과 같은 여러 가지 임신 합병증과 관련이 있습니다. 가설은 생물학적 치료로 더 나은 천식 조절이 국소 및 전신 염증을 감소시켜 유해한 주산기 결과 및 기타 알려진 임신 합병증을 개선할 수 있다는 것입니다.

투자자 그룹은 생물학적 약물과 같은 면역 변형 요법으로 국소 및 전신 염증을 모두 목표로 하면 생식력을 향상시킬 수 있다고 제안합니다. 임신율의 증가와 TTP의 감소는 개별 여성과 파트너, 그리고 사회에 중요합니다.

3. 부수적인 실생활 연구: 경구용 스테로이드 치료가 여러 번 시도되었지만 임신에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 반면, 체외 수정 요법을 받는 천식 환자 5명 중 3명은 체외 수정 후 다음 배란기에 임신했습니다. 치료.

4. 재료 및 방법

4.1 근거: 천식은 가임 여성에서 가장 흔한 만성 질환이며 불임은 천식이 있는 여성에서 증가하고 널리 퍼진 문제입니다. 염증은 천식 환자의 생식력 감소의 가능한 원인인 것으로 보이며 따라서 현재 치료 제안의 대상입니다. 연구에 따르면 천식 환자는 생물학적 치료의 대상이 될 수 있는 여성 생식 기관뿐만 아니라 폐의 미생물군이 변경된 것으로 나타났습니다. 그러나 천식에서 생물학적 치료가 임신율이나 TTP에 미치는 영향을 조사한 연구는 없습니다.

4.2 가설: 투자자 그룹은 무작위 설계로 평가된 생물학적 약물로 치료를 수정한 결과 염증 정도가 낮은 환자에서 가장 높은 임신율과 가장 짧은 TTP가 나타난다고 제안합니다.

4.3 목적:

1. 비교를 위해, 임신율(혈청-코리오고나도트로핀(s-hCG)에서 양성)과 출산 또는 낙태에 이은 3회 연속 월경 주기에서 오말리주맙 또는 위약으로 치료할 때 IVF를 받는 천식 환자에서 7주차 초음파로 확인된 진행 중인 임신.
2. 오말리주맙을 사용한 생물학적 치료가 국소 및 전신 염증 조절(폐 및 자궁 모두)을 모두 증가시키는지 여부를 조사하기 위해
3. 임신율(양성 s-hCG)과 초음파로 확인된 임신 진행, 천식 염증의 다양한 정도와 위치 사이의 연관성을 조사하기 위해.
4. 임신율(양성 s-hCG)과 7주째 초음파로 확인된 임신 진행과 천식 환자의 미생물군 변화 사이의 연관성을 조사하기 위해.

5. 연구 설계 연구 의약품(IMP) - 오말리주맙은 2005년부터 중증 천식 및 만성 자발성 두드러기에 대한 적응증으로 제조 및 시판되었지만 프로젝트가 여성 천식 환자의 불임을 조사할 예정이므로 아직 적응증이 아닙니다. IMP 프로젝트는 2a상 연구(개념 증명 연구)로 실행될 것입니다.

아토피성 천식 환자의 임신율에 대한 omalizumab(O)과 위약(P)의 차이를 평가하기 위한 무작위, 이중 맹검, 병렬 그룹 연구.

치료 일정: 월경 주기 6일차(±1일) 물질(혈액 샘플, 가래, 질 분비물, 직장 분비물, 미생물군) 수집 후 환자를 무작위로 오말리주맙군 또는 위약군으로 배정합니다. 그룹. 여성 주기의 다른 시간에 이루어지기 때문에 등록 시에는 자료 수집이 이루어지지 않습니다.

체중 및 혈청-면역글로불린 E 균형 오말리주맙을 1회 주사하거나 위약 1회 주사로 치료를 시작합니다. 배란 시 오말리주맙 치료 후 다시 물질(혈액 샘플, 가래, 질 분비물, 직장 분비물, 자궁 분비물, 미생물군)을 수집합니다. 첫 번째 IVF 주기 이후에 임신이 발생하지 않은 경우,

이것은 총 3회 연속 IVF 주기 동안 또는 임신이 발생할 때까지 반복됩니다.

피험자는 등록 시점부터 설문지 기반 자료 수집과 함께 1-2주 동안 런인(천식 진단)을 받게 됩니다. 임신한 피험자는 3회 연속 IVF 후 출산 또는 임신 손실까지 추적 관찰됩니다.

시간 일정: 스크리닝, 런인, 무작위화, 개입 및 후속 조치.

5.1 모집: 설문지(선별 선별 검사): 환자가 첫 번째 IVF 전 상담을 받으면 천식에 관한 20개의 표준화된 선별 설문지가 포함된 양식이 제공됩니다. 환자가 하나 이상의 질문에 예라고 답하면 연락을 받고 천식이 있는지 검사를 받고 프로젝트에 포함될 가능성이 있습니다.

5.3 타임라인

1. 첫 환자: 2019년 2월 1일
2. 마지막 환자: 2023년 12월 1일
3. 마지막 환자 마지막 치료/방문: 2023년 12월 31일
4. 마지막 환자 마지막 추적: 2024년 12월 31일(365일 추적)
5. 분석 종료: 2025년 6월 1일

5.4 천식 진단 천식은 천식 증상과 양성 천식 검사((Mannitol(Provocative dose 15% ≤ 635 mg), methacholine(Provocative dose 20% ≤ 8 μmol)), Eucapnic Voluntary Hyperpnea ≥ 10% on two point에 근거하여 천식을 진단합니다. 및 가역성(≥ 200ml 및 ≥ 12%), 최소 20% 변동이 있는 2주 동안의 최대 호기 흐름 및 현재 또는 지난 10년 내 100mL. 또는 위의 방법 중 하나를 사용하여 의사에 의한 조기 진단(5-10세) 또는 시간이 지남에 따라(> 8주) 흡입 스테로이드로 치료하는 동안 강제 호기 환기(FEV1)가 200ml 및 > 12% 증가합니다.

5.5 연구에 포함될 천식 피험자 이 연구는 18 - 40세의 여성을 등록합니다. 천식 조절 설문지(ACQ) ≤ 1.5로 안정적인 천식이 있어야 합니다. 등록 시 치료는 GINA(Global Initiative for Asthma) 가이드라인, 1단계에서 4단계까지여야 하며 흡입 코르티코스테로이드(ICS)를 통한 지속적인 치료 여부에 관계없이 속효성 베타2-효능제(SABA), 마지막으로 추가 2차 필요한 경우 몬테루카스트 또는 지속성 베타2-효능제(LABA)를 포함하는 조절제(GINA 1-4). 조절되지 않는 천식(즉, ACQ > 1,5)의 경우, 포함을 4주 동안 연기해야 ​​하며, 이 기간 동안 증가된 천식 치료가 처방되고 환자는 마지막으로 ACQ ≤ 1,5일 때 등록을 위해 다시 선별될 수 있습니다. 이주.

등록할 여성이 난관 인자 불임 또는 설명되지 않는 불임 및/또는 파트너가 남성 인자 불임으로 인해 불임입니다. 다른 이유(예: 자궁내막증)로 인해 불임인 부부는 포함되지 않습니다.

참가자는 컴퓨터 기반 프로그램에 의해 무작위로 동일하게 큰 두 그룹으로 나누어 하나는 오말리주맙을 받고 다른 하나는 위약을 받습니다. 총 16개의 블록 중 10개의 블록으로 무작위 배정됩니다. 대상 번호를 무작위 번호로 자동 무작위 할당합니다. 이러한 무작위 번호는 서로 다른 치료 부문에 연결되며, 차례로 약물 번호에 연결됩니다.

오말리주맙을 테스트하기 위한 천식 환자 그룹에서 오말리주맙으로 치료했을 때 배아 이식당 임신율을 평가하기 위해 생식력 치료 주기 수의 감소를 유도했으며, 오말리주맙으로 치료했을 때 41% 임신율(오말리주맙)에서 19% 임신율(위약)로 나타났습니다. 가임 치료 주기(2주 후 s-hCG 검사 및 7주 후 진행 중인 임신 초음파) 및 1년 동안 추적. 2차 결과는 3개월 후 진행 중인 초음파 확인 임상 임신 및 아기 집으로 데려가는 비율, 합병증 비율입니다. p-값 0.05, 검정력 0.8에서 아토피성 천식 환자 72명을 각 군에 포함시켜야 합니다. 탈락(20%)을 조절하여 각 팔에 90명의 아토피성 천식 환자가 발생했습니다.

계층화: 0.3 mia/L 컷오프를 사용한 혈액 호산구성 세포 수, 각 그룹에서 호산구성 천식 환자와 비호산구성 천식 환자의 수를 동일하게 합니다. 또한 각 그룹에서 고연령과 저연령 환자의 동일한 수를 보장하기 위해 >30세를 삭감하여 연령별로 계층화할 것입니다. 낮은 정자 수에 대해 계층화되어 각 그룹에서 정자 수가 적은 남성 파트너와 동일한 수의 여성이 될 것입니다.