Behandeling met het anti-IgE monoklonaal antilichaam Omalizumab bij vrouwen met astma die een vruchtbaarheidsbehandeling ondergaan. - Een Proof of Concept-studie. (PRO_ART)

De onderzoekers hebben eerder de vruchtbaarheid onderzocht bij patiënten met astma (Lundbeck 2011-9502) en vonden een langere tijd tot zwangerschap (TTP) bij vrouwen met astma in vergelijking met niet-astmatische vrouwen (55 versus 33 maanden, p<0,001) en vrouwen met astma hadden minder succesvolle zwangerschappen tijdens vruchtbaarheidsbehandelingen (39,6 vs 60,4%, p=0,002). Deze studie ondersteunde het klinische vermoeden dat vrouwen met astma moeite hebben om zwanger te worden.

Bij eosinofiel ernstig astma met immunoglobuline E (IgE)-gerelateerde ziekte vermindert behandeling met omalizumab het aantal exacerbaties en stabiliseert de algehele score van de ziekte, met behulp van de tool genaamd Globale evaluatie van de effectiviteit van de behandeling (GETE). Chronische netelroos, met of zonder verhoogd IgE, kan echter ook met succes worden behandeld met omalizumab. Indicatie van een biologisch klasse-effect, naast IgE. De behandelingen stabiliseren de eosinofiele ziekte via de systemische en hoogstwaarschijnlijk ontstekingsremmende routes, wat wijst op een veelbelovende mogelijkheid om de tijd tot zwangerschap (TTP) te verkorten en het aantal zwangerschappen te verhogen. In een kleine real-life studie (2017) werden 5 patiënten behandeld met omalizumab die eosinofiel atopisch astma hadden, onvruchtbaar waren en in-vitrofertilisatie (IVF) ondergingen. De patiënten kregen een behandeling twee weken voorafgaand aan de implantatie van het embryo in hun IVF-cyclus. Drie van de vijf vrouwen werden zwanger bij de volgende IVF-behandeling, wat het systemische effect van omalizumab ondersteunt. Ten slotte hebben de twee overgebleven patiënten meerdere behandelingen met omalizumab ondergaan, maar zijn niet zwanger geworden. Deze real-life studie vraagt ​​om verder onderzoek.

Door systemische ontstekingen met biologische behandeling aan te pakken, is het doel om van het verlichten naar het behandelen van astma te gaan en zo de astmacontrole voor en tijdens de zwangerschap te verbeteren. Een verbeterde behandelingsstrategie kan de vruchtbaarheid verhogen en bekende maternale en perinatale ongunstige zwangerschapsuitkomsten verminderen, zoals pre-eclampsie, zwangerschapsdiabetes, laag geboortegewicht, kleine baby's in de zwangerschapsduur (SGA), vroeggeboorte en keizersnede. Vruchtbaarheidsbehandeling is een geavanceerde behandeling, die zowel duur als stressvol is, zowel psychologisch als sociaal voor de paren. Onvruchtbaarheid komt net zo vaak voor als 10-15% van de paren in de vruchtbare leeftijd. In Denemarken wordt 9% van het jaarlijkse geboortecohort geboren na een vruchtbaarheidsbehandeling, en daarvan is 30% onverklaarbaar onvruchtbaar. De prevalentie van astma is ongeveer 8-10%. De werkelijke prevalentie van onvruchtbaarheid bij astmapatiënten is onbekend, aangezien deze populatie grotendeels ondergediagnosticeerd is en daarom waarschijnlijk groter is dan verwacht, maar in een recent, groter op registers gebaseerd onderzoek onder 5000 astmatische vrouwen, wordt bevestigd dat een aanzienlijk aantal astmapatiënten een langere zwangerschapsduur heeft. Bovendien is het onontgonnen of een goed behandeld astma de vruchtbaarheid verbetert door het aantal zwangerschappen te verhogen en de tijd tot zwangerschap te verkorten.

Een gerandomiseerde controlestudie met omalizumab en placebo, gestratificeerd voor het aantal eosinofielen in het bloed, is daarom nodig.

Veiligheidskwesties: er zijn geen zwangerschapsstudies beschikbaar, maar omalizumab is een biologisch geneesmiddel en er zijn geen eerdere onderzoeken die een teratogeen effect hebben aangetoond in real-life studies.

2. Achtergrond: Astma is een van de meest voorkomende chronische ziekten bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en wordt gekenmerkt door zowel lokale (in de luchtwegen) als systemische ontsteking, reversibele luchtwegobstructie en hyperreactiviteit van de luchtwegen (AHR). De ziekte heeft een wereldwijde prevalentie van ongeveer 300 miljoen patiënten. In de westerse samenleving behoren astma en onvruchtbaarheid tot de meest voorkomende chronische ziekten bij jonge volwassenen. Er zijn verschillende verbanden gelegd tussen astma en de vrouwelijke voortplanting, aangezien ongecontroleerde astma beide geassocieerd lijkt te zijn met verminderde vruchtbaarheid en toename van ongunstige perinatale uitkomsten.

Onlangs is aangetoond dat vrouwen met astma een langere tijd tot zwangerschap (TTP) hebben en een neiging hebben tot een hoger aantal miskramen. Bovendien bleek uit een studie, waarbij werd gekeken naar astmapatiënten die onlangs waren bevallen van een volledig geboren kind (n=1000) en een controlecohort (n=3000), dat TTP langer was bij astmapatiënten.

Deze bevindingen, bij onvruchtbare patiënten en astmapatiënten, suggereren dat astmapatiënten zowel lokale als systemische ontstekingen hebben waarbij waarschijnlijk de voortplantingsorganen betrokken zijn. Dit kan de oorzaak zijn van het verminderde succespercentage van de zwangerschap, aangezien bekend is dat veranderingen in de ontstekingsomgeving, zowel systemisch als lokaal in het endometrium, de vruchtbaarheid negatief kunnen beïnvloeden. Maternale astma is bovendien in verband gebracht met verschillende zwangerschapscomplicaties, zoals zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, zwangerschapsdiabetes en lage zwangerschapsduur. De hypothese is dat een betere astmacontrole met biologische behandeling lokale en systemische ontsteking vermindert, wat ongunstige perinatale uitkomsten en andere bekende zwangerschapscomplicaties kan verbeteren.

De investeerdersgroep stelt voor dat het aanpakken van zowel de lokale als systemische ontsteking met immuunmodificerende therapie, zoals biologische geneesmiddelen, de vruchtbaarheid zou kunnen verbeteren. Een toename van het zwangerschapspercentage en een vermindering van TTP is belangrijk voor de individuele vrouw en haar partner, maar ook voor de samenleving.

3. Kleine real-life studie: Behandeling met orale steroïden is vele malen geprobeerd, maar heeft weinig of geen effect op de bevruchting, terwijl drie van de vijf patiënten met astma in IVF-therapie, behandeld met omalizumab, zwanger werden bij de volgende ovulatie na IVF behandeling.

4. Materiaal en methoden

4.1 Achtergrond: Astma is de meest voorkomende chronische ziekte bij vruchtbare vrouwen en onvruchtbaarheid is een toenemend en wijdverbreid probleem bij vrouwen met astma. Ontsteking lijkt een mogelijke oorzaak te zijn van de verminderde vruchtbaarheid bij astmapatiënten en is daarom het doelwit van het huidige behandelingsvoorstel. Studies suggereren dat astmapatiënten een veranderde microbiota hebben in de longen en in de vrouwelijke voortplantingsorganen, die met biologische behandeling kunnen worden bestreden. Er zijn echter geen studies die het effect op zwangerschapspercentage of TTP van biologische behandeling bij astma hebben onderzocht.

4.2 Hypothese: De investeerdersgroep stelt voor dat het hoogste zwangerschapspercentage en de kortste TTP wordt gezien bij patiënten met een lage mate van ontsteking als gevolg van een aangepaste behandeling met biologische geneesmiddelen, beoordeeld in een gerandomiseerde opzet.

4.3 Doel:

1. Ter vergelijking: zwangerschapspercentage (positief in serum-Choriogonadotropines (s-hCG)) en doorgaande zwangerschap bevestigd door echografie in week 7 bij astmapatiënten die IVF ondergingen bij behandeling met omalizumab of placebo tijdens 3 opeenvolgende menstruatiecycli gevolgd tot geboorte of abortus.
2. Onderzoeken of biologische behandeling met omalizumab zowel lokale als systemische ontstekingscontrole verhoogt (zowel in de longen als in de baarmoeder)
3. Om de associatie tussen zwangerschapspercentage (positieve s-hCG) en doorgaande zwangerschap te onderzoeken, bevestigd door echografie en verschillende graden en locatie van astmatische ontsteking.
4. Om het verband te onderzoeken tussen zwangerschapspercentage (positieve s-hCG) en doorgaande zwangerschap bevestigd door echografie in week 7 en veranderingen in de microbiota bij astmapatiënten.

5. Onderzoeksopzet Het onderzoeksgeneesmiddel (IMP) - omalizumab wordt geproduceerd en op de markt gebracht met de indicatie voor ernstige astma sinds 2005 en chronische spontane urticaria, maar aangezien het project onvruchtbaarheid bij vrouwelijke astmapatiënten zal onderzoeken en dit tot nu toe geen indicatie is voor het IMP zal het project worden uitgevoerd als een fase 2a-studie (proof of concept-studie).

Een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle groepen om het verschil te evalueren tussen omalizumab (O) en placebo (P) op het aantal zwangerschappen bij patiënten met atopisch astma.

Behandelingsschema: Na verzameling van materiaal (bloedmonsters, sputum, secretie van de vagina, secretie van het rectum, microbiota) 6e dag (±1 dag) van de menstruatiecyclus, worden de patiënten gerandomiseerd in de omalizumab-groep of de placebogroep groep. Er zal geen materiaal worden verzameld op het moment van inschrijving, aangezien dit op verschillende tijdstippen van de vrouwelijke cycli zal zijn.

De behandeling wordt gestart met één injectie met gewicht en serum-immunglobuline E gebalanceerd omalizumab of één injectie placebo. Na behandeling met omalizumab wordt bij de ovulatie weer materiaal verzameld (bloedmonsters, sputum, secretie van de vagina, secretie van het rectum, secretie van de baarmoeder, microbiota). Als er geen zwangerschap is opgetreden na de eerste IVF-cyclus,

dit wordt herhaald gedurende in totaal 3 opeenvolgende IVF-cycli of totdat zwangerschap is opgetreden.

De proefpersonen krijgen vanaf het moment van inschrijving 1-2 weken inloop (diagnose van astma) met verzameling van op vragenlijsten gebaseerd materiaal. Zwangere proefpersonen worden na 3 opeenvolgende IVF-behandelingen gevolgd tot de geboorte of het verlies van de zwangerschap.

Tijdschema: Screening, inloop, Randomisatie, interventie en opvolging.

5.1 Werving: Vragenlijst (screening-eerste contact): Als de patiënten naar hun eerste pre-IVF-consult komen, krijgen ze een formulier met 20 gestandaardiseerde screeningsvragenlijsten met betrekking tot astma. Als de patiënt een of meer vragen met ja beantwoordt, wordt er contact met hem opgenomen en wordt gescreend op astma en mogelijke opname in het project.

5.3 Tijdlijn

1. Eerste patiënt in: 1 februari 2019
2. Laatste patiënt in: 1 december 2023
3. Laatste patiënt laatste behandeling/bezoek: 31 december 2023
4. Laatste patiënten laatste follow-up: 31 december 2024 (365 dagen follow-up)
5. Einde analyse: 1 juni 2025

5.4 Astma-diagnoses Astma wordt gediagnosticeerd op basis van astmasymptomen en een positieve astmatest ((mannitol (provocerende dosis 15% ≤ 635 mg), methacholine (provocerende dosis 20% ≤ 8 μmol)), eucapnische vrijwillige hyperpneu ≥ 10% op twee punten en reversibiliteit (≥ 200 ml en ≥ 12%), piek-expiratoire stroom gedurende 2 weken met ten minste 20% variatie en 100 ml momenteel of in de afgelopen 10 jaar. Of een eerdere diagnose door een arts (5-10 jaar) met behulp van een van de bovenstaande methoden of toename van geforceerde expiratoire ventilatie (FEV1) van 200 ml en > 12 %, tijdens behandeling met geïnhaleerde steroïden in de loop van de tijd (> 8 weken).

5.5 Astma-proefpersonen die in het onderzoek moeten worden opgenomen In dit onderzoek zullen vrouwen van 18 tot en met 40 jaar worden opgenomen. Ze moeten stabiel astma hebben met een Astma Controle Vragenlijst (ACQ) ≤ 1,5. De behandeling op het moment van inschrijving moet de richtlijnen van het Global Initiative for Astma (GINA) zijn, stap 1 tot stap 4, wat een kortwerkende bèta-2-agonist (SABA) is met of zonder continue behandeling met inhalatiecorticosteroïden (ICS), en als laatste een aanvullende tweede behandeling. controller met montelukast of langwerkende beta2-agonist (LABA), indien nodig (GINA 1-4). In geval van ongecontroleerd astma (d.w.z. ACQ > 1,5), moet de opname 4 weken worden uitgesteld, in welke periode een verhoogde astmabehandeling zal worden voorgeschreven en de patiënt opnieuw kan worden gescreend voor inschrijving wanneer ACQ ≤ 1,5 gedurende de laatste 2 weken.

In te schrijven vrouwen zijn onvruchtbaar als gevolg van onvruchtbaarheid in de eileiders of onverklaarde onvruchtbaarheid en/of de partner heeft mannelijke onvruchtbaarheid. Koppels die om andere redenen onvruchtbaar zijn (bijvoorbeeld endometriose) worden niet meegenomen

Deelnemers worden gerandomiseerd in twee even grote groepen, één die omalizumab krijgt en één die placebo krijgt, door een computergebaseerd programma, geblindeerd voor de onderzoeker. Het wordt gerandomiseerd in blokken van 10, in totaal 16 blokken. Het zal een geautomatiseerde willekeurige toewijzing zijn van onderwerpnummers aan randomisatienummers. Deze randomisatienummers zijn gekoppeld aan de verschillende behandelarmen, die op hun beurt gekoppeld zijn aan medicatienummers.

In een groep astmapatiënten om een ​​omalizumab-geïnduceerde vermindering van het aantal cycli van vruchtbaarheidsbehandeling te testen om het zwangerschapspercentage per embryotransfer te evalueren, bij behandeling met omalizumab aangegeven door 41% zwangerschapspercentage (omalizumab) tot 19% zwangerschapspercentage (placebo) na 3 cycli van vruchtbaarheidsbehandelingen (s-hCG-test na 2 weken en doorgaande zwangerschapsecho na 7 weken) en gevolgd gedurende 1 jaar. Secundaire uitkomst is door echografie bevestigde klinische zwangerschappen die na 3 maanden aan de gang zijn en het percentage baby's dat thuiskomt, het aantal complicaties. Met een p-waarde van 0,05 en power van 0,8 zou in elke arm een ​​groep van 72 patiënten met atopisch astma moeten worden opgenomen. Regelend voor drop-out (20%), resulterend in 90 atopische astmapatiënten in elke arm.

Stratificatie: Aantal eosinofiele cellen in het bloed met een grenswaarde van 0,3 mia/L, waardoor een gelijk aantal eosinofiele en niet-eosinofiele astmapatiënten in elke groep wordt gegarandeerd. Het zal ook worden gestratificeerd voor leeftijd, met een verlaging van >30 jaar, zodat in elke groep een gelijk aantal patiënten met hoge en lage leeftijd wordt gegarandeerd. Er zal gestratificeerd worden voor een laag aantal zaadcellen, zodat er in elke groep evenveel vrouwen zullen zijn met een mannelijke partner met een laag aantal zaadcellen.