Лечение моноклональными антителами против IgE омализумабом у женщин с астмой, проходящих лечение от бесплодия. - Доказательство исследования концепции. (PRO_ART)

Исследователи ранее исследовали фертильность у пациенток с астмой (Lundbeck 2011-9502) и обнаружили увеличение времени до беременности (TTP) у женщин с астмой по сравнению с женщинами без астмы (55 месяцев против 33 месяцев, p<0,001) и женщинами с астмой. было меньше успешных беременностей во время лечения бесплодия (39,6 против 60,4%, p = 0,002). Это исследование подтвердило клиническое предположение о том, что женщинам с астмой трудно забеременеть.

При тяжелой эозинофильной астме с заболеванием, связанным с иммуноглобулином Е (IgE), лечение омализумабом снижает количество обострений и стабилизирует общую оценку заболевания с помощью инструмента под названием Глобальная оценка эффективности лечения (GETE). Однако хроническую крапивницу с повышенным уровнем IgE или без него также можно успешно лечить с помощью омализумаба. Указывает на эффект биологического класса, помимо IgE. Лечение стабилизирует эозинофильное заболевание через системные и, скорее всего, противовоспалительные пути, что указывает на многообещающую возможность сократить время до беременности (ВДП) и увеличить частоту наступления беременности. В небольшом реальном исследовании (2017 г.) омализумабом лечили 5 пациентов с эозинофильной атопической астмой, бесплодием и подвергшихся экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО). Пациенты получали лечение за две недели до имплантации эмбриона в цикле ЭКО. Три из пяти женщин забеременели при последующем ЭКО, что подтверждает системный эффект омализумаба. Наконец, две оставшиеся пациентки прошли несколько курсов лечения омализумабом, но не забеременели. Это реальное исследование требует дальнейшего изучения.

При воздействии на системное воспаление с помощью биологического лечения цель состоит в том, чтобы перейти от облегчения к лечению астмы и тем самым улучшить контроль над астмой до и во время беременности. Усовершенствованная стратегия лечения может повысить фертильность и уменьшить хорошо известные материнские и перинатальные неблагоприятные исходы беременности, такие как преэклампсия, гестационный диабет, низкий вес при рождении, маловесный для гестационного возраста (НГВ) новорожденных, преждевременные роды и кесарево сечение. Лечение бесплодия является передовым лечением, которое является дорогостоящим и стрессовым как в психологическом, так и в социальном отношении для пар. Бесплодие настолько распространено, что им страдают 10-15% пар в репродуктивном возрасте. В Дании 9 % ежегодных новорожденных рождаются после лечения бесплодия, и среди них 30 % бесплодны по необъяснимым причинам. Распространенность бронхиальной астмы составляет около 8-10 %. Истинная распространенность бесплодия среди пациентов с астмой неизвестна, поскольку эта популяция в значительной степени не диагностируется и, следовательно, вероятно, больше, чем ожидалось, но в недавнем более крупном регистровом исследовании 5000 женщин, страдающих астмой, подтверждается, что у значительного числа пациентов с астмой время до беременности увеличилось. Кроме того, не изучено, улучшает ли хорошо леченная астма фертильность за счет увеличения частоты наступления беременности и сокращения времени до наступления беременности.

Поэтому необходимо рандомизированное контрольное исследование с омализумабом и плацебо, стратифицированное по количеству эозинофилов в крови.

Вопросы безопасности. Исследования на предмет беременности недоступны, но омализумаб является биологическим препаратом, ранее не проводившимся исследованиями, показывающими тератогенный эффект в реальных исследованиях.

2. Введение. Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний у женщин репродуктивного возраста, характеризующимся как местным (в дыхательных путях), так и системным воспалением, обратимой обструкцией дыхательных путей и гиперреактивностью дыхательных путей (ГДП). Заболевание имеет глобальную распространенность приблизительно у 300 миллионов пациентов. В западном обществе астма и бесплодие являются одними из наиболее частых хронических заболеваний у молодых людей. Было установлено несколько связей между астмой и женской репродукцией, поскольку неконтролируемая астма, по-видимому, связана со снижением фертильности и увеличением неблагоприятных перинатальных исходов.

Недавно было показано, что у женщин, страдающих астмой, продлевается время до беременности (ВДП) и наблюдается тенденция к большему количеству выкидышей. Кроме того, исследование, в котором рассматривались пациентки с астмой, недавно родившие полноценного ребенка (n = 1000), и контрольная когорта (n = 3000), показало, что TTP был более длительным среди астматиков.

Эти результаты у пациентов с бесплодием и астмой предполагают, что у астматиков есть как местное, так и системное воспаление, вероятно, вовлекающее репродуктивные органы. Это может быть причиной снижения успешности беременности, так как хорошо известно, что системные и локальные изменения воспалительной среды в эндометрии могут отрицательно влиять на фертильность. Кроме того, материнская астма была связана с несколькими осложнениями беременности, такими как гестационная гипертензия, преэклампсия, гестационный диабет и малый вес для гестационного возраста. Гипотеза состоит в том, что лучший контроль астмы с помощью биологической терапии уменьшает местное и системное воспаление, что может улучшить неблагоприятные перинатальные исходы и другие известные осложнения беременности.

Группа инвесторов предполагает, что воздействие как на местное, так и на системное воспаление с помощью иммуномодулирующей терапии, такой как биологические препараты, может улучшить фертильность. Увеличение числа беременностей, а также снижение ТТП важно как для каждой женщины и ее партнера, так и для общества в целом.

3. Небольшое исследование в реальной жизни: лечение пероральными стероидами пробовали много раз, но они практически не влияли на зачатие, тогда как три из пяти пациенток с астмой, получавших ЭКО, получавших омализумаб, забеременели при следующей овуляции после ЭКО. уход.

4. Материал и методы

4.1 Обоснование: астма является наиболее распространенным хроническим заболеванием среди женщин детородного возраста, а бесплодие является растущей и широко распространенной проблемой среди женщин с астмой. Воспаление, по-видимому, является возможной причиной снижения фертильности у пациентов с астмой и, следовательно, является целью текущего лечения. Исследования показывают, что у астматиков изменена микробиота в легких, а также в женских репродуктивных органах, на которую можно воздействовать с помощью биологического лечения. Однако ни в одном исследовании не изучалось влияние биологического лечения астмы ни на частоту наступления беременности, ни на ТТП.

4.2 Гипотеза: Группа инвесторов предполагает, что самая высокая частота наступления беременности и самая короткая ВТП наблюдаются у пациентов с низкой степенью воспаления в результате изменения лечения биологическими препаратами, оцененными в рандомизированном исследовании.

4.3 Цель:

1. Для сравнения, частота наступления беременности (положительный результат сывороточного хориогонадотропина (s-hCG)) и продолжающаяся беременность, подтвержденная ультразвуковым исследованием на 7-й неделе у пациенток с астмой, перенесших ЭКО при лечении либо омализумабом, либо плацебо в течение 3 последовательных менструальных циклов после родов или аборта.
2. Изучить, повышает ли биологическая терапия омализумабом как локальный, так и системный воспалительный контроль (как в легких, так и в матке)
3. Исследовать связь между частотой наступления беременности (положительный s-ХГЧ) и продолжающейся беременностью, подтвержденной ультразвуком, а также различной степенью и локализацией астматического воспаления.
4. Исследовать взаимосвязь между частотой наступления беременности (положительный s-hCG) и продолжающейся беременностью, подтвержденной ультразвуком на 7-й неделе, и изменениями в микробиоте у пациентов с астмой.

5. Дизайн исследования. Исследуемый лекарственный препарат (ИЛП) - омализумаб производится и продается с показаниями для лечения тяжелой астмы с 2005 г. и хронической спонтанной крапивницы, но поскольку проект будет изучать бесплодие у женщин, больных астмой, это пока не является показанием для IMP проект будет выполняться как исследование фазы 2a (исследование для проверки концепции).

Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами для оценки различий между омализумабом (О) и плацебо (П) в частоте наступления беременности у пациентов с атопической астмой.

Схема лечения: после сбора материала (образцы крови, мокроты, секрета влагалища, секрета прямой кишки, микробиоты) на 6-й день (±1 день) менструального цикла пациентки будут рандомизированы в группу омализумаба или плацебо. группа. Во время зачисления сбор материала производиться не будет, так как это будет в разное время женских циклов.

Лечение начинают с одной инъекции омализумаба, сбалансированного по массе и сывороточному иммуноглобулину Е, или с одной инъекции плацебо. После лечения омализумабом при овуляции снова будет собран материал (образцы крови, мокрота, секрет влагалища, секрет прямой кишки, секрет матки, микробиота). Если беременность не наступила после первого цикла ЭКО,

это будет повторяться в течение 3 последовательных циклов ЭКО в общей сложности или до тех пор, пока не наступит беременность.

Субъекты будут иметь 1-2 недели подготовки (диагноз астмы) со сбором материала на основе вопросника с момента зачисления. Беременные субъекты будут находиться под наблюдением до рождения или потери беременности после 3 последовательных ЭКО.

График работы: скрининг, вводное исследование, рандомизация, вмешательство и последующее наблюдение.

5.1 Набор: Анкета (скрининг-первый контакт): когда пациенты придут на первую консультацию перед ЭКО, им будет выдана форма с 20 стандартизированными анкетами для скрининга в отношении астмы. Если пациент ответит утвердительно на один или несколько вопросов, с ним свяжутся и проведут скрининг на наличие астмы и возможное включение в проект.

5.3 Хронология

1. Первый пациент: 1 февраля 2019 г.
2. Последний пациент: 1 декабря 2023 г.
3. Последнее лечение/посещение последнего пациента: 31 декабря 2023 г.
4. Последнее наблюдение за последними пациентами: 31 декабря 2024 г. (365 дней наблюдения)
5. Конец анализа: 1 июня 2025 г.

5.4 Диагностика астмы Диагноз астмы диагностируется на основании симптомов астмы и положительного теста на астму ((маннитол (провокационная доза 15% ≤ 635 мг), метахолин (провокационная доза 20% ≤ 8 мкмоль)), эукапническое добровольное гиперпноэ ≥ 10% по двум точкам и обратимость (≥ 200 мл и ≥ 12%), пиковая скорость выдоха в течение 2 недель с вариацией не менее 20% и 100 мл в настоящее время или в течение последних 10 лет. Или более ранняя диагностика врачом (5-10 лет) с использованием одного из вышеперечисленных методов или повышение ОФВ1 на 200 мл и > 12 % на фоне лечения ингаляционным стероидом с течением времени (> 8 недель).

5.5 Субъекты с астмой, которые будут включены в исследование В этом исследовании будут принимать участие женщины в возрасте от 18 до 40 лет включительно. У них должна быть стабильная астма с показателем по опроснику контроля астмы (ACQ) ≤ 1,5. Лечение на момент включения должно соответствовать рекомендациям Глобальной инициативы по лечению астмы (GINA), этапы с 1 по 4, то есть бета2-агонисты короткого действия (SABA) с непрерывным лечением ингаляционными кортикостероидами (ICS) или без него, и, наконец, дополнительный второй монтелукаст или бета2-агонист длительного действия (ДДБА), если это необходимо (GINA 1-4). В случае неконтролируемой астмы (т. е. ACQ > 1,5) включение следует отложить на 4 недели, в течение которых будет назначено усиленное лечение астмы, и пациент может быть повторно включен в исследование, когда ACQ ≤ 1,5 за последний 2 недели.

Женщины, подлежащие включению в исследование, бесплодны из-за трубного фактора бесплодия или бесплодия неясной этиологии и/или у партнера бесплодие по мужскому фактору. Пары, бесплодные по другим причинам (например, эндометриоз), не включены

Участники будут рандомизированы в две одинаково большие группы, одна из которых будет получать омализумаб, а другая — плацебо, с помощью компьютерной программы, скрытой от исследователя. Он будет рандомизирован на блоки по 10, всего 16 блоков. Это будет автоматическое случайное присвоение номеров субъектов рандомизированным номерам. Эти рандомизированные номера связаны с различными группами лечения, которые, в свою очередь, связаны с номерами лекарств.

В группе пациентов с астмой для тестирования вызванного омализумабом снижения числа циклов лечения бесплодия для оценки частоты наступления беременности на перенос эмбриона при лечении омализумабом показатель наступления беременности составлял от 41 % (омализумаб) до 19 % (плацебо) после 3 циклы лечения бесплодия (тест на ХГЧ через 2 недели и текущее УЗИ на беременность через 7 недель) и последующие в течение 1 года. Вторичным результатом является подтвержденная ультразвуком клиническая беременность, продолжающаяся через 3 месяца, частота выноса ребенка домой, частота осложнений. При p-значении 0,05 и мощности 0,8 в каждую группу следует включить группу из 72 пациентов с атопической астмой. Регулирование отсева (20%), в результате чего в каждой группе было по 90 пациентов с атопической астмой.

Стратификация: количество эозинофильных клеток в крови с отсечкой 0,3 млн мкл/л, что обеспечивает равное количество пациентов с эозинофильной и неэозинофильной астмой в каждой группе. Также будет проведена стратификация по возрасту с отсечкой >30 лет, что обеспечит равное количество пациентов старшего и младшего возраста в каждой группе. Будет проведена стратификация по низкому количеству сперматозоидов, так что в каждой группе будет равное количество женщин с партнером-мужчиной с низким количеством сперматозоидов.