Trattamento con l'anticorpo monoclonale anti-IgE Omalizumab nelle donne con asma sottoposte a trattamento per la fertilità. - Una prova di studio concettuale. (PRO_ART)

I ricercatori hanno precedentemente studiato la fertilità in pazienti con asma (Lundbeck 2011-9502) e hanno riscontrato un aumento del tempo alla gravidanza (TTP) nelle donne con asma rispetto alle donne non asmatiche (55 vs 33 mesi, p<0,001) e alle donne con asma ha avuto meno gravidanze riuscite durante il trattamento per la fertilità (39,6 vs 60,4%, p=0,002). Questo studio ha supportato l'intuizione clinica che le donne con asma hanno difficoltà a rimanere incinta.

Nell'asma grave eosinofilo con malattia correlata alle immunoglobuline E (IgE), il trattamento con omalizumab riduce il numero di riacutizzazioni e stabilizza il punteggio totale della malattia, utilizzando lo strumento chiamato Valutazione globale dell'efficacia del trattamento (GETE). Tuttavia, anche l'orticaria cronica, con o senza IgE elevate, può essere trattata con successo con omalizumab. Indicando un effetto di classe biologica, oltre alle IgE. I trattamenti stabilizzano la malattia eosinofila, attraverso le vie sistemiche e molto probabilmente antinfiammatorie, che indicano una promettente possibilità di ridurre il tempo di gravidanza (TTP) e aumentare il tasso di gravidanza. In un piccolo studio di vita reale (2017), 5 pazienti sono stati trattati con omalizumab che avevano asma atopico eosinofilo, erano sterili e sottoposti a fecondazione in vitro (IVF). I pazienti hanno ricevuto il trattamento due settimane prima dell'impianto dell'embrione nel loro ciclo di fecondazione in vitro. Tre donne su cinque sono rimaste incinte al successivo trattamento di fecondazione in vitro, supportando l'effetto sistemico di omalizumab. Infine, le due pazienti rimanenti sono state sottoposte a diversi trattamenti con omalizumab, ma non sono rimaste incinte. Questo studio nella vita reale richiede ulteriori indagini.

Prendendo di mira l'infiammazione sistemica con il trattamento biologico, l'obiettivo è passare dall'alleviamento al trattamento dell'asma, aumentando così il controllo dell'asma prima e durante la gravidanza. Una migliore strategia terapeutica può aumentare la fertilità e ridurre i ben noti esiti avversi della gravidanza materna e perinatale come la preeclampsia, il diabete gestazionale, il basso peso alla nascita, i neonati piccoli per l'età gestazionale (SGA), il parto prematuro e il parto cesareo. Il trattamento della fertilità è un trattamento avanzato, costoso e stressante sia psicologicamente che socialmente per le coppie. L'infertilità è comune poiché ne sono colpite il 10-15% delle coppie in età riproduttiva. In Danimarca il 9% della coorte annuale alla nascita nasce dopo il trattamento per la fertilità, e tra questi, il 30% è infertile inspiegabile. La prevalenza dell'asma è di circa l'8-10%. La vera prevalenza dell'infertilità tra i pazienti asmatici non è nota poiché questa popolazione è ampiamente sottodiagnosticata e quindi probabilmente più grande del previsto, ma in un recente studio più ampio basato su registri di 5000 donne asmatiche, il supporto che un numero significativo di pazienti asmatici ha un tempo prolungato alla gravidanza. Inoltre, è inesplorato se un'asma ben trattata migliora la fertilità aumentando il tasso di gravidanza e riducendo il tempo alla gravidanza.

È pertanto necessario uno studio di controllo randomizzato con omalizumab e placebo, stratificato per la conta degli eosinofili nel sangue.

Problemi di sicurezza: non sono disponibili studi sulla gravidanza, ma l'omalizumab è un farmaco biologico senza precedenti indagini che mostrano effetti teratogeni negli studi sulla vita reale.

2. Sfondo: L'asma è una delle malattie croniche più comuni tra le donne in età riproduttiva caratterizzata da infiammazione sia locale (nelle vie aeree) che sistemica, ostruzione reversibile delle vie aeree e iperreattività delle vie aeree (AHR). La malattia ha una prevalenza globale di circa 300 milioni di pazienti. Nella società occidentale, l'asma e l'infertilità sono tra le malattie croniche più frequenti nei giovani adulti Sono stati stabiliti diversi legami tra l'asma e la riproduzione femminile poiché l'asma non controllato sembra essere associato sia alla diminuzione della fertilità che all'aumento degli esiti perinatali avversi.

È stato recentemente dimostrato che le donne con asma hanno un tempo di gravidanza prolungato (TTP) e una tendenza a un numero maggiore di aborti spontanei. Inoltre uno studio, esaminando pazienti asmatici che avevano recentemente partorito un bambino nato intero (n=1000) e una coorte di controllo (n=3000), ha rilevato che il TTP era più lungo tra gli asmatici.

Questi risultati, in pazienti infertili e asmatici, suggeriscono che gli asmatici hanno sia un'infiammazione locale che sistemica che probabilmente coinvolge gli organi riproduttivi. Questa potrebbe essere la causa della ridotta percentuale di successo della gravidanza, poiché è ben noto che i cambiamenti nell'ambiente infiammatorio sia a livello sistemico che localmente nell'endometrio possono influire negativamente sulla fertilità. L'asma materno è stato inoltre associato a diverse complicanze della gravidanza, come l'ipertensione gestazionale, la preeclampsia, il diabete gestazionale e il piccolo per l'età gestazionale. L'ipotesi è che un migliore controllo dell'asma con il trattamento biologico riduca l'infiammazione locale e sistemica che può migliorare gli esiti avversi perinatali e altre complicanze note della gravidanza.

Il gruppo di investitori propone che mirare sia all'infiammazione locale che a quella sistemica con una terapia di modificazione immunitaria, come i farmaci biologici, potrebbe migliorare la fertilità. Un aumento del tasso di gravidanza e una riduzione del TTP sono importanti per la singola donna e il suo partner, oltre che per la società.

3. Studio minore nella vita reale: il trattamento con steroidi per via orale è stato provato numerose volte, ma ha poco o nessun effetto sul concepimento, mentre tre pazienti su cinque con asma in terapia di fecondazione in vitro, trattate con omalizumab, sono rimaste gravide alla successiva ovulazione dopo la fecondazione in vitro trattamento.

4. Materiali e metodi

4.1 Razionale: l'asma è la malattia cronica più comune tra le donne fertili e l'infertilità è un problema crescente e diffuso nelle donne con asma. L'infiammazione sembra essere una possibile causa della ridotta fertilità tra i pazienti asmatici ed è quindi l'obiettivo dell'attuale suggerimento terapeutico. Gli studi suggeriscono che gli asmatici hanno un microbiota alterato nei polmoni e negli organi riproduttivi femminili, che potrebbe essere preso di mira con un trattamento biologico. Tuttavia, nessuno studio ha esaminato l'effetto né sul tasso di gravidanza né sul TTP del trattamento biologico nell'asma.

4.2 Ipotesi: il gruppo di investitori propone che il tasso di gravidanza più alto e il TTP più breve si osservino in pazienti con un basso grado di infiammazione derivante dal trattamento modificante con farmaci biologici, valutati in un disegno randomizzato.

4.3 Scopo:

1. Per confrontare, il tasso di gravidanza (positivo nel siero-coriogonadotropine (s-hCG)) e la gravidanza in corso confermata dall'ecografia alla settimana 7 in pazienti asmatici sottoposti a fecondazione in vitro quando trattati con omalizumab o placebo a 3 cicli mestruali consecutivi seguiti alla nascita o all'aborto.
2. Valutare se il trattamento biologico con omalizumab aumenti il ​​controllo infiammatorio sia locale che sistemico (sia nel polmone che nell'utero)
3. Per indagare l'associazione tra tasso di gravidanza (s-hCG positivo) e gravidanza in corso confermata dall'ecografia e diversi gradi e localizzazione dell'infiammazione asmatica.
4. Per studiare l'associazione tra tasso di gravidanza (s-hCG positivo) e gravidanza in corso confermata dall'ecografia nella settimana 7 e cambiamenti nel microbiota nei pazienti asmatici.

5. Disegno dello studio Il medicinale sperimentale (IMP) - omalizumab è prodotto e commercializzato con indicazione per l'asma grave dal 2005 e l'orticaria cronica spontanea, ma poiché il progetto esaminerà l'infertilità nelle pazienti con asma femminile e questa non è ancora un'indicazione per l'IMP il progetto sarà eseguito come uno studio di fase 2a, (proof of concept study).

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, per valutare la differenza tra omalizumab (O) e placebo (P) sul tasso di gravidanza in pazienti con asma atopico.

Programma di trattamento: dopo la raccolta del materiale (campioni di sangue, espettorato, secrezione della vagina, secrezione del retto, microbiota) 6° giorno (± 1 giorno) del ciclo mestruale, le pazienti saranno randomizzate nel gruppo omalizumab o nel gruppo placebo gruppo. Non verrà effettuata alcuna raccolta di materiale al momento dell'iscrizione, poiché questa avverrà in orari diversi dei cicli femminili.

Il trattamento viene iniziato con un'iniezione di omalizumab bilanciato con peso e immunoglobulina sierica o con un'iniezione di placebo. Dopo il trattamento con omalizumab all'ovulazione verrà nuovamente raccolto materiale (campioni di sangue, espettorato, secrezione della vagina, secrezione del retto, secrezione dell'utero, microbiota). Se non si è verificata alcuna gravidanza dopo il primo ciclo di fecondazione in vitro,

questo verrà ripetuto per 3 cicli consecutivi di fecondazione in vitro in totale o fino a quando la gravidanza non si è verificata.

I soggetti avranno 1-2 settimane di run-in (diagnosi di asma) con raccolta di materiale basato su questionari dal momento dell'arruolamento. I soggetti in gravidanza saranno seguiti fino alla nascita o alla perdita della gravidanza dopo 3 fecondazione in vitro consecutivi.

Calendario: screening, rodaggio, randomizzazione, intervento e follow-up.

5.1 Reclutamento: Questionario (screening-primo contatto): Quando i pazienti arrivano alla loro prima consultazione pre-IVF, verrà dato loro un modulo con 20 questionari di screening standardizzati riguardanti l'asma. Se il paziente risponde sì ad una o più domande verrà contattato e sottoposto a screening per asma ed eventuale inclusione nel progetto.

5.3 Cronologia

1. Primo paziente a: 1 febbraio 2019
2. Ultimo paziente in: 1 dicembre 2023
3. Ultimo paziente ultimo trattamento/visita: 31 dicembre 2023
4. Ultimi pazienti ultimo follow-up: 31 dicembre 2024 (365 giorni di follow-up)
5. Fine dell'analisi: 1 giugno 2025

5.4 Diagnosi di asma L'asma viene diagnosticato sulla base dei sintomi dell'asma e di un test positivo per l'asma ((mannitolo (dose di provocazione 15% ≤ 635 mg), metacolina (dose di provocazione 20% ≤ 8 μmol)), iperpnea volontaria eucapnica ≥ 10% su due punti e reversibilità (≥ 200 ml e ≥ 12%), picco di flusso espiratorio durante 2 settimane con variazione di almeno il 20% e 100 ml attualmente o negli ultimi 10 anni. O una diagnosi precedente da parte di un medico (5-10 anni) utilizzando uno dei metodi di cui sopra o aumento della ventilazione espiratoria forzata (FEV1) di 200 ml e > 12%, durante il trattamento con steroidi per via inalatoria nel tempo (> 8 settimane).

5.5 Soggetti con asma da includere nello studio Questo studio arruolerà donne di età compresa tra 18 e 40 anni inclusi. Dovrebbero avere asma stabile con un questionario di controllo dell'asma (ACQ) ≤ 1,5. Il trattamento al momento dell'arruolamento deve essere conforme alle linee guida della Global Initiative for Asthma (GINA), dal passaggio 1 al passaggio 4, che prevede beta2-agonisti a breve durata d'azione (SABA) con o senza trattamento continuo con corticosteroidi inalatori (ICS) e, infine, ulteriore secondo di controllo con montelukast o beta2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA), se necessario (GINA 1-4). In caso di asma non controllato (ossia ACQ > 1,5), l'inclusione deve essere posticipata di 4 settimane, durante le quali verrà prescritto un aumento del trattamento dell'asma e il paziente potrà essere nuovamente sottoposto a screening per l'arruolamento quando ACQ ≤ 1,5 nell'ultimo 2 settimane.

Le donne da arruolare sono sterili a causa di infertilità da fattore tubarico o infertilità inspiegabile e/o il partner ha infertilità da fattore maschile. Le coppie sterili per altri motivi (ad esempio endometriosi) non sono incluse

I partecipanti saranno randomizzati in due gruppi ugualmente grandi, uno che riceverà omalizumab e uno che riceverà placebo, da un programma basato su computer, cieco al ricercatore. Sarà randomizzato in blocchi di 10, in totale 16 blocchi. Sarà automatizzata l'assegnazione casuale dei numeri dei soggetti ai numeri di randomizzazione. Questi numeri di randomizzazione sono collegati ai diversi bracci di trattamento, che a loro volta sono collegati ai numeri dei farmaci.

In un gruppo di pazienti con asma per testare una riduzione indotta da omalizumab nel numero di cicli di trattamento della fertilità per valutare il tasso di gravidanza per trasferimento embrionale, quando trattato con omalizumab indicato dal tasso di gravidanza del 41% (omalizumab) al 19% del tasso di gravidanza (placebo) dopo 3 cicli di trattamento della fertilità (test s-hCG dopo 2 settimane ed ecografia in gravidanza in corso dopo 7 settimane) e seguiti per 1 anno. L'esito secondario è rappresentato dalle gravidanze cliniche confermate dall'ecografia in corso dopo 3 mesi e dal tasso di complicanze del bambino portato a casa. Con un p-value di 0,05 e una potenza di 0,8, in ciascun braccio dovrebbe essere incluso un gruppo di 72 pazienti con asma atopico. Regolamentazione dell'abbandono (20%), con conseguente 90 pazienti con asma atopico in ciascun braccio.

Stratificazione: conta delle cellule eosinofile nel sangue con un cut-off di 0,3 mia/L, garantendo un numero uguale di pazienti asmatici eosinofili e non eosinofili in ciascun gruppo. Sarà inoltre stratificato per età, con un taglio di >30 anni, garantendo un numero uguale di pazienti con età alta e bassa in ciascun gruppo. Ci sarà una stratificazione per un basso numero di spermatozoi, in modo che ci sia un numero uguale di donne con un partner maschio con un basso numero di spermatozoi in ogni gruppo.