Behandlung mit dem monoklonalen Anti-IgE-Antikörper Omalizumab bei Frauen mit Asthma, die sich einer Fruchtbarkeitsbehandlung unterziehen. - Eine Proof-of-Concept-Studie. (PRO_ART)

Die Forscher haben zuvor die Fertilität bei Patientinnen mit Asthma untersucht (Lundbeck 2011-9502) und bei Frauen mit Asthma im Vergleich zu Frauen ohne Asthma (55 vs. 33 Monate, p < 0,001) und Frauen mit Asthma eine längere Zeit bis zur Schwangerschaft (TTP) festgestellt hatten weniger erfolgreiche Schwangerschaften während der Fruchtbarkeitsbehandlung (39,6 vs. 60,4 %, p = 0,002). Diese Studie unterstützte die klinische Vermutung, dass Frauen mit Asthma Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden.

Bei schwerem eosinophilem Asthma mit Immunglobulin E (IgE)-bedingter Erkrankung reduziert die Behandlung mit Omalizumab die Anzahl der Exazerbationen und stabilisiert den Gesamtscore der Erkrankung unter Verwendung des Instruments namens Globale Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung (GETE). Aber auch chronische Nesselsucht mit oder ohne IgE-Erhöhung kann erfolgreich mit Omalizumab behandelt werden. Zeigt neben IgE einen biologischen Klasseneffekt an. Die Behandlungen stabilisieren die eosinophile Erkrankung über die systemischen und höchstwahrscheinlich entzündungshemmenden Wege, was auf eine vielversprechende Möglichkeit hindeutet, die Zeit bis zur Schwangerschaft (TTP) zu verkürzen und die Schwangerschaftsrate zu erhöhen. In einer kleinen Real-Life-Studie (2017) wurden 5 Patientinnen mit Omalizumab behandelt, die an eosinophilem atopischem Asthma litten, unfruchtbar waren und sich einer In-vitro-Fertilisation (IVF) unterzogen. Die Patientinnen wurden zwei Wochen vor der Embryoimplantation in ihrem IVF-Zyklus behandelt. Drei von fünf Frauen wurden bei der folgenden IVF-Behandlung schwanger, was die systemische Wirkung von Omalizumab unterstützt. Schließlich hatten die beiden verbleibenden Patientinnen mehrere Behandlungen mit Omalizumab, wurden aber nicht schwanger. Diese Studie aus dem wirklichen Leben erfordert weitere Untersuchungen.

Durch die gezielte Bekämpfung systemischer Entzündungen mit einer biologischen Behandlung ist das Ziel, von der Linderung zur Behandlung von Asthma zu gelangen und dadurch die Asthmakontrolle vor und während der Schwangerschaft zu verbessern. Eine verbesserte Behandlungsstrategie kann die Fruchtbarkeit erhöhen und bekannte mütterliche und perinatale unerwünschte Schwangerschaftsergebnisse wie Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, niedriges Geburtsgewicht, SGA-Säuglinge (Small for Gestational Age), Früh- und Kaiserschnittgeburten reduzieren. Die Kinderwunschbehandlung ist eine fortschrittliche Behandlung, die für die Paare sowohl teuer als auch psychisch und sozial belastend ist. Unfruchtbarkeit ist so häufig, dass 10-15 % der Paare im gebärfähigen Alter davon betroffen sind. In Dänemark werden 9 % der jährlichen Geburtskohorte nach einer Fruchtbarkeitsbehandlung geboren, und davon sind 30 % ungeklärt unfruchtbar. Die Prävalenz von Asthma beträgt etwa 8-10 %. Die wahre Prävalenz von Unfruchtbarkeit bei Asthmapatientinnen ist unbekannt, da diese Population weitgehend unterdiagnostiziert ist und daher wahrscheinlich größer als erwartet ist, aber eine kürzlich durchgeführte größere registerbasierte Studie mit 5000 asthmatischen Frauen belegt, dass eine signifikante Anzahl von Asthmapatientinnen eine längere Zeit bis zur Schwangerschaft hat. Darüber hinaus ist noch nicht erforscht, ob ein gut behandeltes Asthma die Fruchtbarkeit verbessert, indem es die Schwangerschaftsrate erhöht und die Zeit bis zur Schwangerschaft verkürzt.

Daher ist eine randomisierte Kontrollstudie mit Omalizumab und Placebo, stratifiziert nach Eosinophilenzahl im Blut, erforderlich.

Sicherheitsaspekte: Schwangerschaftsstudien sind nicht verfügbar, aber Omalizumab ist ein biologisches Medikament, für das keine früheren Untersuchungen eine teratogene Wirkung in Real-Life-Studien gezeigt haben.

2. Hintergrund: Asthma ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen bei Frauen im gebärfähigen Alter, die sowohl durch lokale (in den Atemwegen) als auch durch systemische Entzündungen, reversible Obstruktion der Atemwege und Überempfindlichkeit der Atemwege (AHR) gekennzeichnet ist. Die Krankheit hat eine weltweite Prävalenz von ungefähr 300 Millionen Patienten. In der westlichen Gesellschaft gehören Asthma und Unfruchtbarkeit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen bei jungen Erwachsenen. Es wurden mehrere Verbindungen zwischen Asthma und der weiblichen Fortpflanzung festgestellt, da unkontrolliertes Asthma beide mit einer verminderten Fruchtbarkeit und einer Zunahme nachteiliger perinataler Folgen verbunden zu sein scheint.

Kürzlich wurde gezeigt, dass Frauen mit Asthma eine längere Zeit bis zur Schwangerschaft (TTP) haben und zu einer höheren Anzahl von Fehlgeburten neigen. Darüber hinaus ergab eine Studie, bei der Asthmapatienten untersucht wurden, die kürzlich ein vollwertiges Kind zur Welt gebracht hatten (n = 1000), und eine Kontrollkohorte (n = 3000), dass die TTP bei Asthmatikern länger war.

Diese Befunde bei unfruchtbaren und Asthmapatienten legen nahe, dass Asthmatiker sowohl eine lokale als auch eine systemische Entzündung haben, die wahrscheinlich die Fortpflanzungsorgane betrifft. Dies kann die Ursache für die verringerte Schwangerschaftserfolgsrate sein, da bekannt ist, dass Veränderungen im entzündlichen Milieu sowohl systemisch als auch lokal im Endometrium die Fertilität negativ beeinflussen können. Mütterliches Asthma wurde außerdem mit mehreren Schwangerschaftskomplikationen wie Schwangerschaftshypertonie, Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes und zu klein für das Schwangerschaftsalter in Verbindung gebracht. Die Hypothese ist, dass eine bessere Asthmakontrolle mit biologischer Behandlung lokale und systemische Entzündungen reduziert, was ungünstige perinatale Ergebnisse und andere bekannte Schwangerschaftskomplikationen verbessern kann.

Die Investorengruppe schlägt vor, dass die Bekämpfung sowohl der lokalen als auch der systemischen Entzündung mit einer immunmodifizierenden Therapie, wie z. B. biologischen Arzneimitteln, die Fruchtbarkeit verbessern könnte. Sowohl die Erhöhung der Schwangerschaftsrate als auch die Reduzierung der TTP ist wichtig für die einzelne Frau und ihren Partner sowie für die Gesellschaft.

3. Kleine Studie aus dem wirklichen Leben: Die Behandlung mit oralen Steroiden wurde mehrfach versucht, hatte aber wenig oder keine Wirkung auf die Empfängnis, während drei von fünf Patientinnen mit Asthma in der IVF-Therapie, die mit Omalizumab behandelt wurden, beim folgenden Eisprung nach der IVF schwanger wurden Behandlung.

4. Material und Methoden

4.1 Begründung: Asthma ist die häufigste chronische Erkrankung bei gebärfähigen Frauen, und Unfruchtbarkeit ist ein zunehmendes und weit verbreitetes Problem bei Frauen mit Asthma. Entzündungen scheinen eine mögliche Ursache für die verminderte Fruchtbarkeit bei Asthmapatienten zu sein und sind daher das Ziel des aktuellen Behandlungsvorschlags. Studien deuten darauf hin, dass Asthmatiker eine veränderte Mikrobiota in der Lunge sowie in den weiblichen Fortpflanzungsorganen haben, die mit einer biologischen Behandlung angegangen werden könnte. Allerdings haben keine Studien die Wirkung einer Behandlung mit biologischen Präparaten bei Asthma auf die Schwangerschaftsrate oder die TTP untersucht.

4.2 Hypothese: Die Investorengruppe schlägt vor, dass die höchste Schwangerschaftsrate und die kürzeste TTP bei Patienten mit einem niedrigen Entzündungsgrad aufgrund einer modifizierten Behandlung mit biologischen Arzneimitteln beobachtet wird, bewertet in einem randomisierten Design.

4.3 Zweck:

1. Zum Vergleich: Schwangerschaftsrate (positiv bei Serum-Choriogonadotropinen (s-hCG)) und anhaltende Schwangerschaft, bestätigt durch Ultraschall in Woche 7 bei Asthmapatientinnen, die sich einer IVF unterziehen, wenn sie in 3 aufeinanderfolgenden Menstruationszyklen nach Geburt oder Abtreibung entweder mit Omalizumab oder Placebo behandelt wurden.
2. Untersuchung, ob die biologische Behandlung mit Omalizumab sowohl die lokale als auch die systemische Entzündungskontrolle (sowohl in der Lunge als auch im Uterus) erhöht
3. Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Schwangerschaftsrate (positives s-hCG) und andauernder Schwangerschaft, die durch Ultraschall bestätigt wurde, und unterschiedlichem Grad und Ort der asthmatischen Entzündung.
4. Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Schwangerschaftsrate (positives s-hCG) und anhaltender Schwangerschaft, bestätigt durch Ultraschall in Woche 7, und Veränderungen der Mikrobiota bei Asthmapatienten.

5. Studiendesign Das Prüfpräparat (IMP) – Omalizumab wird seit 2005 mit Indikation für schweres Asthma und chronische spontane Urtikaria hergestellt und vermarktet, da das Projekt jedoch die Unfruchtbarkeit bei weiblichen Asthmapatienten untersuchen wird und dies bisher noch keine Indikation dafür ist das IMP wird das Projekt als Phase-2a-Studie (Proof-of-Concept-Studie) durchgeführt.

Eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie zur Bewertung des Unterschieds zwischen Omalizumab (O) und Placebo (P) in Bezug auf die Schwangerschaftsrate bei Patienten mit atopischem Asthma.

Behandlungsschema: Nach der Materialentnahme (Blutproben, Sputum, Vaginalsekret, Rektumsekret, Mikrobiota) am 6. Tag (±1 Tag) des Menstruationszyklus werden die Patientinnen randomisiert entweder der Omalizumab-Gruppe oder der Placebogruppe zugeteilt Gruppe. Zum Zeitpunkt der Einschreibung wird keine Materialsammlung durchgeführt, da dies zu einem anderen Zeitpunkt der weiblichen Zyklen erfolgt.

Die Behandlung wird mit einer Injektion mit gewichts- und Serum-Immunglobulin-E-ausgewogenem Omalizumab oder einer Placebo-Injektion eingeleitet. Nach der Omalizumab-Behandlung wird zum Zeitpunkt des Eisprungs erneut Material entnommen (Blutproben, Sputum, Vaginalsekret, Rektumsekret, Uterussekret, Mikrobiota). Wenn nach dem ersten IVF-Zyklus keine Schwangerschaft eingetreten ist,

dies wird für insgesamt 3 aufeinanderfolgende IVF-Zyklen oder bis zum Eintreten einer Schwangerschaft wiederholt.

Die Probanden haben ab dem Zeitpunkt der Einschreibung eine 1-2-wöchige Einführung (Asthma-Diagnose) mit Sammlung von fragebogenbasiertem Material. Schwangere werden nach 3 aufeinanderfolgenden IVF bis zur Geburt oder zum Verlust der Schwangerschaft weiterverfolgt.

Zeitplan: Screening, Run-in, Randomisierung, Intervention und Follow-up.

5.1 Rekrutierung: Fragebogen (Screening-Erstkontakt): Wenn die Patienten zu ihrer ersten Prä-IVF-Konsultation kommen, erhalten sie ein Formular mit 20 standardisierten Screening-Fragebögen zu Asthma. Wenn der Patient eine oder mehrere Fragen mit Ja beantwortet, wird er kontaktiert und auf Asthma untersucht und auf eine mögliche Aufnahme in das Projekt untersucht.

5.3 Zeitleiste

1. Erster Patient in: 1. Februar 2019
2. Letzter Patient am: 1. Dezember 2023
3. Letzte Behandlung/Besuch des letzten Patienten: 31. Dezember 2023
4. Letzte Nachuntersuchung der letzten Patienten: 31. Dezember 2024 (365 Tage Nachuntersuchung)
5. Analyseende: 1. Juni 2025

5.4 Asthma-Diagnosen Asthma wird basierend auf Asthmasymptomen und einem positiven Asthmatest ((Mannitol (Provokationsdosis 15 % ≤ 635 mg), Methacholin (Provokationsdosis 20 % ≤ 8 μmol)), Eucapnic Voluntary Hyperpnoe ≥ 10 % an zwei Punkten diagnostiziert und Reversibilität (≥ 200 ml und ≥ 12 %), Peak-Exspiration-Flow während 2 Wochen mit mindestens 20 % Variation und 100 ml aktuell oder innerhalb der letzten 10 Jahre. Oder eine frühere Diagnose durch einen Arzt (5-10 Jahre) mit einer der oben genannten Methoden oder Anstieg der forcierten expiratorischen Beatmung (FEV1) von 200 ml und > 12 % während der Behandlung mit inhalativem Steroid im Laufe der Zeit (> 8 Wochen).

5.5 In die Studie einzuschließende Asthma-Probanden In diese Studie werden Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 40 Jahren aufgenommen. Sie sollten stabiles Asthma mit einem Asthma Control Questionnaire (ACQ) ≤ 1,5 haben. Die Behandlung zum Zeitpunkt der Registrierung sollte den Richtlinien der Global Initiative for Asthma (GINA), Schritt 1 bis Schritt 4 entsprechen, was ein kurzwirksamer Beta2-Agonist (SABA) mit oder ohne kontinuierliche Behandlung mit inhalativem Kortikosteroid (ICS) und schließlich eine zusätzliche Sekunde ist Controller mit Montelukast oder langwirksamem Beta2-Agonist (LABA), falls erforderlich (GINA 1-4). Im Falle von unkontrolliertem Asthma (d. h. ACQ > 1,5) sollte die Aufnahme um 4 Wochen verschoben werden. In diesem Zeitraum wird eine verstärkte Asthmabehandlung verschrieben und der Patient kann für die Einschreibung erneut untersucht werden, wenn ACQ ≤ 1,5 über die letzte Zeit 2 Wochen.

Einzuschreibende Frauen sind unfruchtbar aufgrund von Eileiterunfruchtbarkeit oder ungeklärter Unfruchtbarkeit und / oder der Partner hat männliche Unfruchtbarkeit. Paare, die aus anderen Gründen (z. B. Endometriose) unfruchtbar sind, werden nicht berücksichtigt

Die Teilnehmer werden in zwei gleich große Gruppen randomisiert, eine erhält Omalizumab und eine erhält ein Placebo, durch ein computerbasiertes Programm, das für den Prüfer verblindet ist. Es wird in 10er-Blöcke randomisiert, insgesamt 16 Blöcke. Es wird eine automatisierte zufällige Zuordnung von Probandennummern zu Randomisierungsnummern durchgeführt. Diese Randomisierungsnummern sind mit den verschiedenen Behandlungsarmen verknüpft, die wiederum mit Medikamentennummern verknüpft sind.

In einer Gruppe von Asthmapatienten zum Testen einer durch Omalizumab induzierten Verringerung der Anzahl der Zyklen der Fertilitätsbehandlung, um die Schwangerschaftsrate pro Embryotransfer zu bewerten, wenn sie mit Omalizumab behandelt wurden, angezeigt durch eine Schwangerschaftsrate von 41 % (Omalizumab) bis 19 % Schwangerschaftsrate (Placebo) nach 3 Zyklen der Fruchtbarkeitsbehandlung (s-hCG-Test nach 2 Wochen und laufender Schwangerschafts-Ultraschall nach 7 Wochen) und 1 Jahr lang beobachtet. Sekundäres Ergebnis sind durch Ultraschall bestätigte klinische Schwangerschaften, die nach 3 Monaten andauern, und Baby-Take-Home-Rate, Komplikationsrate. Bei einem p-Wert von 0,05 und einer Power von 0,8 sollte eine Gruppe von 72 Patienten mit atopischem Asthma in jeden Arm eingeschlossen werden. Regulierung für Drop-out (20 %), was zu 90 Patienten mit atopischem Asthma in jedem Arm führt.

Schichtung: eosinophile Blutzellzahl mit einem Cut-off von 0,3 mia/L, um sicherzustellen, dass in jeder Gruppe die gleiche Anzahl von eosinophilen und nicht-eosinophilen Asthmapatienten vorhanden ist. Es wird auch nach Alter stratifiziert, mit einer Kürzung von > 30 Jahren, um sicherzustellen, dass in jeder Gruppe die gleiche Anzahl von Patienten mit hohem und niedrigem Alter vorhanden ist. Es wird nach niedriger Spermienzahl stratifiziert, so dass es in jeder Gruppe die gleiche Anzahl von Frauen mit einem männlichen Partner mit niedriger Spermienzahl gibt.