Léčba anti-IgE monoklonální protilátkou omalizumabem u žen s astmatem podstupujících léčbu neplodnosti. - Studie Proof of Concept. (PRO_ART)

Výzkumníci již dříve zkoumali plodnost u pacientek s astmatem (Lundbeck 2011-9502) a zjistili delší dobu do otěhotnění (TTP) u žen s astmatem ve srovnání s neastmatickými ženami (55 vs. 33 měsíců, p<0,001) a ženami s astmatem. měla méně úspěšných těhotenství během léčby neplodnosti (39,6 vs 60,4 %, p=0,002). Tato studie podpořila klinickou domněnku, že ženy s astmatem mají potíže s otěhotněním.

U eozinofilního těžkého astmatu s onemocněním souvisejícím s imunoglobulinem E (IgE) snižuje léčba omalizumabem počet exacerbací a stabilizuje celkové skóre onemocnění pomocí nástroje nazvaného Globální hodnocení účinnosti léčby (GETE). Chronická kopřivka se zvýšeným IgE nebo bez něj však může být také úspěšně léčena omalizumabem. Indikace účinku biologické třídy vedle IgE. Léčba stabilizuje eozinofilní onemocnění prostřednictvím systémových a pravděpodobně i protizánětlivých cest, což ukazuje na slibnou možnost zkrátit dobu do otěhotnění (TTP) a zvýšit míru otěhotnění. V malé studii z reálného života (2017) bylo omalizumabem léčeno 5 pacientů, kteří měli eozinofilní atopické astma, byli neplodní a podstoupili in vitro fertilizaci (IVF). Pacientky byly léčeny dva týdny před implantací embrya v cyklu IVF. Tři z pěti žen otěhotněly při následující léčbě IVF, což podpořilo systémový účinek omalizumabu. Nakonec dvě zbývající pacientky podstoupily několik léčebných terapií omalizumabem, ale neotěhotněly. Tato studie ze skutečného života vyžaduje další zkoumání.

Zaměřením na systémový zánět pomocí biologické léčby je cílem pokročit od úlevy k léčbě astmatu, a tím zvýšit kontrolu astmatu před a během těhotenství. Zlepšená léčebná strategie může zvýšit plodnost a snížit dobře známé nepříznivé výsledky v těhotenství u matek a perinatálních období, jako je preeklampsie, těhotenská cukrovka, nízká porodní hmotnost, kojenci malé vzhledem ke gestačnímu věku (SGA), předčasný porod a porod císařským řezem. Léčba neplodnosti je pokročilá léčba, která je pro páry nákladná a psychicky i sociálně stresující. Neplodnost je tak častá, že je postiženo 10–15 % párů v reprodukčním věku. V Dánsku se 9 % roční kohorty narozených rodí po léčbě neplodnosti a mezi nimi je 30 % nevysvětlitelně neplodných. Prevalence astmatu je asi 8–10 %. Skutečná prevalence neplodnosti mezi pacientkami s astmatem není známa, protože tato populace je z velké části poddiagnostikována, a proto je pravděpodobně větší, než se očekávalo, ale v nedávné větší studii založené na registru 5 000 astmatických žen svědčí o tom, že významný počet pacientek s astmatem má prodlouženou dobu do těhotenství. Navíc není prozkoumáno, zda dobře léčené astma zlepšuje plodnost zvýšením míry otěhotnění a zkrácením doby do otěhotnění.

Je proto zapotřebí randomizovaná kontrolní studie s omalizumabem a placebem, stratifikovaná podle počtu eozinofilů v krvi.

Bezpečnostní otázky: Těhotenské studie nejsou k dispozici, ale omalizumab je biologický lék, u kterého žádné dřívější studie neprokázaly teratogenní účinek v reálných studiích.

2. Východiska: Astma je jedním z nejčastějších chronických onemocnění u žen v reprodukčním věku, které se vyznačuje jak lokálním (v dýchacích cestách), tak systémovým zánětem, reverzibilní obstrukcí dýchacích cest a hyperreaktivitou dýchacích cest (AHR). Toto onemocnění má celosvětovou prevalenci přibližně 300 milionů pacientů. V západní společnosti patří astma a neplodnost mezi nejčastější chronická onemocnění u mladých dospělých Mezi astmatem a ženskou reprodukcí bylo prokázáno několik souvislostí, protože nekontrolované astma se zdá být spojeno se snížením plodnosti a zvýšením nepříznivých perinatálních výsledků.

Nedávno bylo prokázáno, že ženy s astmatem mají prodlouženou dobu do těhotenství (TTP) a tendenci k vyššímu počtu potratů. Kromě toho studie zkoumající pacienty s astmatem, kteří nedávno porodili plně narozené dítě (n=1000) a kontrolní kohortu (n=3000), zjistila, že TTP byl delší u astmatiků.

Tyto nálezy u neplodných pacientů a pacientů s astmatem naznačují, že astmatici mají místní i systémový zánět pravděpodobně postihující reprodukční orgány. To může být příčinou snížené úspěšnosti těhotenství, protože je dobře známo, že změny v zánětlivém prostředí jak systémově, tak lokálně v endometriu mohou negativně ovlivnit plodnost. Mateřské astma bylo dále spojeno s několika těhotenskými komplikacemi, jako je gestační hypertenze, preeklampsie, gestační diabetes a malé vzhledem ke gestačnímu věku. Hypotézou je, že lepší kontrola astmatu s biologickou léčbou snižuje lokální a systémový zánět, což může zlepšit nepříznivé perinatální výsledky a další známé těhotenské komplikace.

Skupina investorů navrhuje, že zaměření na lokální i systémový zánět pomocí imunomodulační terapie, jako jsou biologické léky, by mohlo zlepšit plodnost. Zvýšení míry otěhotnění i snížení TTP je důležité pro jednotlivé ženy a jejího partnera i pro společnost.

3. Menší studie v reálném životě: Léčba perorálními steroidy byla mnohokrát vyzkoušena, ale má malý nebo žádný účinek na početí, zatímco tři z pěti pacientek s astmatem v terapii IVF léčené omalizumabem otěhotněly při následující ovulaci po IVF léčba.

4. Materiál a metody

4.1 Odůvodnění: Astma je nejběžnějším chronickým onemocněním u fertilních žen a neplodnost je stále větším a rozšířeným problémem u žen s astmatem. Zánět se zdá být možnou příčinou snížené plodnosti u pacientů s astmatem, a proto je cílem současného návrhu léčby. Studie naznačují, že astmatici mají změněnou mikroflóru v plicích i v ženských reprodukčních orgánech, na což by mohla být cílena biologická léčba. Žádné studie však nezkoumaly vliv biologické léčby astmatu ani na počet těhotenství, ani na TTP.

4.2 Hypotéza: Skupina investorů navrhuje, že nejvyšší četnost těhotenství a nejkratší TTP je pozorována u pacientek s nízkým stupněm zánětu v důsledku modifikace léčby biologickými léky, hodnocené v randomizovaném designu.

4.3 Účel:

1. Pro srovnání, míra těhotenství (pozitivní v sérových choriogonadotropinech (s-hCG)) a probíhající těhotenství potvrzené ultrazvukem v 7. týdnu u astmatických pacientek podstupujících IVF, když byly léčeny buď omalizumabem nebo placebem ve 3 po sobě jdoucích menstruačních cyklech po porodu nebo potratu.
2. Zjistit, zda biologická léčba omalizumabem zvyšuje lokální i systémovou kontrolu zánětu (jak v plicích, tak v děloze)
3. Prozkoumat souvislost mezi mírou těhotenství (pozitivní s-hCG) a probíhajícím těhotenstvím potvrzeným ultrazvukem a různými stupni a lokalizací astmatického zánětu.
4. Prozkoumat souvislost mezi četností těhotenství (pozitivní s-hCG) a probíhajícím těhotenstvím potvrzeným ultrazvukem v 7. týdnu a změnami mikroflóry u astmatických pacientů.

5. Návrh studie Investigační léčivý přípravek (IMP) - omalizumab je vyráběn a prodáván s indikací pro těžké astma a chronickou spontánní kopřivku, ale protože projekt bude zkoumat neplodnost u pacientek s astmatem, zatím to není indikace pro IMP projekt bude probíhat jako studie fáze 2a (studie důkazu o konceptu).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelní skupinová studie k hodnocení rozdílu mezi omalizumabem (O) a placebem (P) v míře otěhotnění u pacientek s atopickým astmatem.

Léčebné schéma: Po odběru materiálu (krevní vzorky, sputum, sekrece z pochvy, sekrece rekta, mikrobiota) 6. den (±1 den) menstruačního cyklu budou pacientky randomizovány buď do skupiny omalizumabu nebo placeba skupina. V době zápisu nebude probíhat sběr materiálu, protože to bude v jiném čase ženských cyklů.

Léčba je zahájena jednou injekcí omalizumabu s vyváženou hmotností a sérovým imunoglobulinem E nebo jednou injekcí placeba. Po léčbě omalizumabem při ovulaci bude opět odebírán materiál (odběry krve, sputa, sekrece z pochvy, sekrece rekta, sekrece dělohy, mikrobiota). Pokud po prvním cyklu IVF nedošlo k žádnému těhotenství,

toto se bude opakovat celkem 3 po sobě jdoucí cykly IVF nebo dokud nedojde k otěhotnění.

Subjekty budou mít 1-2 týdny záběhu (diagnostika astmatu) se sběrem materiálu založeného na dotazníku od okamžiku zařazení. Těhotné subjekty budou sledovány až do porodu nebo ztráty těhotenství po 3 po sobě jdoucích IVF.

Časový plán: Screening, záběh, Randomizace, intervence a sledování.

5.1 Nábor: Dotazník (screening-první kontakt): Když pacientky přijdou na svou první konzultaci před IVF, dostanou formulář s 20 standardizovanými screeningovými dotazníky týkajícími se astmatu. Pokud pacient na jednu nebo více otázek odpoví ano, bude kontaktován a vyšetřen na astma a případné zařazení do projektu.

5.3 Časová osa

1. První pacient: 1. února 2019
2. Poslední pacient v: 1. prosince 2023
3. Poslední poslední ošetření/návštěva pacienta: 31. prosince 2023
4. Poslední kontrola pacientů: 31. prosince 2024 (365 dní sledování)
5. Konec analýzy: 1. června 2025

5.4 Diagnózy astmatu Astma je diagnostikováno buď na základě příznaků astmatu a pozitivního testu na astma ((mannitol (provokativní dávka 15 % ≤ 635 mg), metacholin (provokativní dávka 20 % ≤ 8 μmol)), eukapnická dobrovolná hyperpnoe ≥ 10 % ve dvou bodech a reverzibilita (≥ 200 ml a ≥ 12 %), maximální exspirační průtok během 2 týdnů s alespoň 20% variací a 100 ml aktuálně nebo během posledních 10 let. Nebo dřívější diagnóza lékařem (5-10 let) pomocí jedné z výše uvedených metod nebo zvýšení nucené exspirační ventilace (FEV1) o 200 ml a > 12 % během léčby inhalačními steroidy v průběhu času (> 8 týdnů).

5.5 Subjekty s astmatem, které mají být zahrnuty do studie Do této studie budou zařazeny ženy ve věku 18 - 40 let včetně. Měli by mít stabilní astma s Asthma Control Questionnaire (ACQ) ≤ 1,5. Léčba v době zařazení by se měla řídit pokyny Global Initiative for Asthma (GINA), krok 1 až krok 4, což je krátkodobě působící beta2-agonista (SABA) s nebo bez kontinuální léčby inhalačními kortikosteroidy (ICS), a nakonec další druhý regulátor s montelukastem nebo dlouhodobě působícím beta2-agonistou (LABA), pokud je to nutné (GINA 1-4). V případě nekontrolovaného astmatu (tj. ACQ > 1,5) by mělo být zařazení odloženo o 4 týdny, v tomto období bude předepsána zvýšená léčba astmatu a pacient může být znovu vyšetřen na zařazení, když ACQ ≤ 1,5 za poslední 2 týdny.

Ženy, které mají být zapsány, jsou neplodné kvůli neplodnosti tubárního faktoru nebo nevysvětlitelné neplodnosti a/nebo partner má neplodnost mužského faktoru. Páry, které jsou neplodné z jiných důvodů (např. endometrióza), nejsou zahrnuty

Účastníci budou náhodně rozděleni do dvou stejně velkých skupin, z nichž jedna bude dostávat omalizumab a druhá placebo, pomocí počítačového programu, zaslepeného pro zkoušejícího. Bude náhodně rozdělena do bloků po 10, celkem 16 bloků. Půjde o automatické náhodné přiřazování čísel subjektů k náhodným číslům. Tato randomizační čísla jsou spojena s různými léčebnými rameny, která jsou zase spojena s čísly léků.

Ve skupině pacientek s astmatem k testování omalizumabem indukovaného snížení počtu cyklů léčby plodnosti za účelem vyhodnocení míry otěhotnění na přenos embrya, při léčbě omalizumabem indikovaným 41% mírou těhotenství (omalizumab) až 19% mírou těhotenství (placebo) po 3. cykly léčby neplodnosti (s-hCG test po 2 týdnech a probíhající těhotenský ultrazvuk po 7 týdnech) a sledovány po dobu 1 roku. Sekundárním výsledkem je ultrazvukem potvrzená klinická těhotenství pokračující po 3 měsících a míra převzetí dítěte domů, míra komplikací. Při hodnotě p 0,05 a síle 0,8 by měla být v každé větvi zahrnuta skupina 72 pacientů s atopickým astmatem. Regulace pro vysazení (20 %), což vede k 90 pacientům s atopickým astmatem v každé větvi.

Stratifikace: Počet eozinofilních buněk v krvi s mezní hodnotou 0,3 mia/l, zajišťující stejný počet pacientů s eozinofilním a neeozinofilním astmatem v každé skupině. Bude také stratifikován podle věku s omezením > 30 let, což zajistí stejný počet pacientů s vysokým a nízkým věkem v každé skupině. Bude stratifikováno pro nízký počet spermií tak, aby byl stejný počet žen s mužským partnerem s nízkým počtem spermií v každé skupině.