Hoito monoklonaalisella anti-IgE-vasta-aineella omalitsumabilla astmaa sairastavilla naisilla, jotka saavat hedelmällisyyshoitoa. - Proof of Concept -tutkimus. (PRO_ART)

Tutkijat ovat aiemmin tutkineet astmaa sairastavien potilaiden hedelmällisyyttä (Lundbeck 2011-9502) ja havainneet astmaa sairastavilla naisilla pidentyneen raskauden aikaa (TTP) verrattuna ei-astmaisiin naisiin (55 vs 33 kuukautta, p<0,001) ja astmaa sairastaviin naisiin. Heillä oli vähemmän onnistuneita raskauksia hedelmöityshoidon aikana (39,6 vs 60,4 %, p=0,002). Tämä tutkimus tuki kliinistä käsitystä, että astmaa sairastavilla naisilla on vaikeuksia tulla raskaaksi.

Eosinofiilisessä vaikeassa astmassa, johon liittyy immunglobuliini E:hen (IgE) liittyvä sairaus, omalitsumabihoito vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja vakauttaa taudin kokonaispistemäärän käyttämällä hoidon tehokkuuden maailmanlaajuista arviointia (GETE) -nimistä työkalua. Krooninen nokkosihottuma, joko kohonneen IgE:n kanssa tai ilman sitä, voidaan kuitenkin hoitaa onnistuneesti omalitsumabilla. Osoittaa biologisen luokan vaikutuksen IgE:n rinnalla. Hoidot stabiloivat eosinofiilistä sairautta systeemisten ja todennäköisesti anti-inflammatoristen reittien kautta, mikä viittaa lupaavaan mahdollisuuteen lyhentää raskauttamiseen kuluvaa aikaa (TTP) ja lisätä raskauden määrää. Pienessä tosielämän tutkimuksessa (2017) omalitsumabilla hoidettiin 5 potilasta, joilla oli eosinofiilinen atooppinen astma, he olivat hedelmättömiä ja joille tehtiin koeputkihedelmöitys (IVF). Potilaat saivat IVF-syklinsä hoitoa kaksi viikkoa ennen alkion istutusta. Kolme viidestä naisesta tuli raskaaksi seuraavan IVF-hoidon yhteydessä, mikä tukee omalitsumabin systeemistä vaikutusta. Lopuksi kaksi jäljellä olevaa potilasta sai useita omalitsumabihoitoja, mutta he eivät tulleet raskaaksi. Tämä tosielämän tutkimus vaatii lisätutkimuksia.

Kohdistamalla systeemiseen tulehdukseen biologisella hoidolla tavoitteena on edetä lievityksestä astman hoitoon ja siten parantaa astman hallintaa ennen raskautta ja raskauden aikana. Parannettu hoitostrategia voi lisätä hedelmällisyyttä ja vähentää hyvin tunnettuja äidin ja synnytyksen haitallisia raskaustuloksia, kuten preeklampsiaa, raskausdiabetes, alhainen syntymäpaino, raskausikään nähden pieni (SGA) imeväinen, ennenaikainen ja keisarileikkaus. Hedelmällisyyshoito on edistyksellinen hoito, joka on sekä kallista että stressaavaa pariskunnille sekä psyykkisesti että sosiaalisesti. Lapsettomuus on niin yleistä, että 10-15 % lisääntymisiässä olevista pareista kärsii siitä. Tanskassa 9 % vuotuisesta syntymäkohortista syntyy hedelmöityshoidon jälkeen, ja näistä 30 % on selittämättömiä hedelmättömiä. Astman esiintyvyys on noin 8-10 %. Astmapotilaiden hedelmättömyyden todellista esiintyvyyttä ei tunneta, koska tämä väestö on suurelta osin alidiagnosoitua ja siksi luultavasti odotettua suurempi, mutta äskettäin tehty suurempi, 5 000 astmaa sairastavan naisen rekisteripohjainen tutkimus tukee sitä, että merkittävällä osalla astmapotilaista on pidennetty raskautta. Lisäksi on tutkimaton, parantaako hyvin hoidettu astma hedelmällisyyttä lisäämällä raskauden määrää ja lyhentämällä raskauttamiseen kuluvaa aikaa.

Siksi tarvitaan satunnaistettu kontrollitutkimus omalitsumabilla ja lumelääkeellä, joka on ositettu veren eosinofiilien määrän perusteella.

Turvallisuuskysymykset: Raskaustutkimuksia ei ole saatavilla, mutta omalitsumabi on biologinen lääke, jolla ei ole aiempia tutkimuksia osoittanut teratogeenista vaikutusta tosielämän tutkimuksissa.

2. Tausta: Astma on yksi yleisimmistä lisääntymisikäisten naisten kroonisista sairauksista, jolle on tunnusomaista sekä paikallinen (hengitysteiden) että systeeminen tulehdus, palautuva hengitysteiden tukkeutuminen ja hengitysteiden hyperresponsiivisuus (AHR). Taudin maailmanlaajuisesti esiintyy noin 300 miljoonaa potilasta. Länsimaisessa yhteiskunnassa astma ja lapsettomuus ovat yleisimpiä nuorten aikuisten kroonisia sairauksia. Astman ja naisten lisääntymisen välillä on havaittu useita yhteyksiä, sillä hallitsematon astma näyttää liittyvän sekä hedelmällisyyden heikkenemiseen että lisäävän perinataalisia haittavaikutuksia.

Äskettäin on osoitettu, että astmaa sairastavilla naisilla on pidentynyt aika raskauteen (TTP) ja taipumus saada suurempi määrä keskenmenoja. Lisäksi tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin astmapotilaita, jotka olivat äskettäin synnyttäneet täysikasvuisen lapsen (n = 1000) ja vertailukohorttia (n = 3000), havaittiin, että TTP oli pidempi astmaatikoilla.

Nämä hedelmättömillä ja astmapotilailla tehdyt havainnot viittaavat siihen, että astmaatikoilla on sekä paikallinen että systeeminen tulehdus, joka todennäköisesti koskee lisääntymiselimiä. Tämä saattaa olla syynä raskauden onnistumisen vähenemiseen, sillä tiedetään, että tulehdusympäristön muutokset sekä systeemisesti että paikallisesti endometriumissa voivat vaikuttaa hedelmällisyyteen negatiivisesti. Äidin astmaan on lisäksi liitetty useita raskauden komplikaatioita, kuten raskausajan hypertensio, preeklampsia, raskausdiabetes ja raskausiän mukaan pieni. Hypoteesi on, että parempi astman hallinta biologisella hoidolla vähentää paikallista ja systeemistä tulehdusta, mikä voi parantaa haitallisia perinataalisia tuloksia ja muita tunnettuja raskauskomplikaatioita.

Sijoittajaryhmä ehdottaa, että sekä paikallisen että systeemisen tulehduksen kohdistaminen immuunivastetta modifioivalla hoidolla, kuten biologisilla lääkkeillä, voisi parantaa hedelmällisyyttä. Raskauden lisääntyminen ja TTP:n väheneminen ovat tärkeitä yksittäisille naisille ja hänen kumppanilleen sekä yhteiskunnalle.

3. Pieni tosielämän tutkimus: Oraalista steroidihoitoa on kokeiltu useita kertoja, mutta sillä on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta hedelmöittymiseen, kun taas kolme viidestä IVF-hoitoa saaneesta astmapotilaasta, joita hoidettiin omalitsumabilla, tuli raskaaksi seuraavassa ovulaation yhteydessä IVF:n jälkeen hoitoon.

4. Materiaali ja menetelmät

4.1 Perustelut: Astma on yleisin krooninen sairaus hedelmällisillä naisilla, ja hedelmättömyys on kasvava ja laajalle levinnyt ongelma astmaa sairastavilla naisilla. Tulehdus näyttää olevan mahdollinen syy astmapotilaiden hedelmällisyyden heikkenemiseen, ja siksi se on nykyisen hoitoehdotuksen kohteena. Tutkimukset viittaavat siihen, että astmaatikoilla on muuttunut keuhkojen ja naisten lisääntymiselimien mikrobisto, johon voitaisiin kohdistaa biologinen hoito. Missään tutkimuksessa ei kuitenkaan ole tutkittu astman biologisen hoidon vaikutusta raskausasteeseen tai TTP:hen.

4.2 Hypoteesi: Sijoittajaryhmä ehdottaa, että suurin raskausaste ja lyhin TTP nähdään potilailla, joilla on vähäinen tulehdusaste, joka johtuu biologisten lääkkeiden hoidon modifioinnista, arvioituna satunnaistettuna.

4.3 Tarkoitus:

1. Vertailun vuoksi raskausaste (positiivinen seerumin koriogonadotropiinien (s-hCG) osalta) ja käynnissä oleva raskaus, joka vahvistettiin ultraäänellä viikolla 7 astmapotilailla, joille tehdään IVF, kun niitä hoidettiin joko omalitsumabilla tai lumelääkettä kolmessa peräkkäisessä kuukautiskierrossa synnytyksen tai abortin jälkeen.
2. Tutkia, lisääkö biologinen hoito omalitsumabilla sekä paikallista että systeemistä tulehduksen hallintaa (sekä keuhkoissa että kohdussa)
3. Raskausasteen (positiivinen s-hCG) ja ultraäänellä vahvistetun jatkuvan raskauden sekä astmaattisen tulehduksen eri asteen ja sijainnin välisen yhteyden tutkiminen.
4. Raskausasteen (positiivinen s-hCG) ja ultraäänellä viikolla 7 vahvistetun jatkuvan raskauden sekä astmapotilaiden mikrobiotan muutosten välisen yhteyden tutkiminen.

5. Tutkimuksen suunnittelu Tutkimuslääkettä (IMP) - omalitsumabia valmistetaan ja markkinoidaan käyttöaiheella vakavaan astmaan vuodesta 2005 ja krooniseen spontaaniin urtikariaan, mutta koska hankkeessa tutkitaan naispuolisten astmapotilaiden hedelmättömyyttä, tämä ei ole vielä indikaatio IMP hanke toteutetaan vaiheen 2a tutkimuksena (proof of concept -tutkimus).

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa arvioitiin omalitsumabin (O) ja lumelääkkeen (P) välistä eroa raskausasteessa atooppista astmaa sairastavilla potilailla.

Hoitoaikataulu: Materiaalin (verinäytteet, yskös, emättimen eritys, peräsuolen eritys, mikrobisto) keräämisen jälkeen kuukautiskierron 6. päivänä (±1 päivä) potilaat satunnaistetaan joko omalitsumabiryhmään tai lumelääkeryhmään. ryhmä. Ilmoittautumishetkellä materiaalia ei kerätä, koska se tapahtuu eri naiskiertojen aikana.

Hoito aloitetaan yhdellä injektiolla paino- ja seerumi-immunglobuliini E -balansoidulla omalitsumabia tai yhdellä plasebo-injektiolla. Omalitsumabihoidon jälkeen ovulaation yhteydessä kerätään taas materiaalia (verinäytteet, yskös, emättimen eritys, peräsuolen eritys, kohdun eritys, mikrobisto). Jos raskautta ei ole tullut ensimmäisen IVF-syklin jälkeen,

tämä toistetaan yhteensä 3 peräkkäisen IVF-syklin ajan tai kunnes raskaus on alkanut.

Koehenkilöillä on 1-2 viikon sisäänajo (astmadiagnoosi) ja kyselypohjaisen materiaalin kerääminen ilmoittautumishetkestä lähtien. Raskaana olevia koehenkilöitä seurataan syntymään asti tai raskauden katkeamiseen saakka kolmen peräkkäisen IVF:n jälkeen.

Aikataulu: seulonta, sisäänajo, satunnaistaminen, interventio ja seuranta.

5.1 Rekrytointi: Kyselylomake (seulonta-ensimmäinen kontakti): Kun potilaat tulevat ensimmäiseen IVF-konsultaatioon, heille annetaan lomake, jossa on 20 standardoitua astmaa koskevaa seulontakyselyä. Jos potilas vastaa yhteen tai useampaan kysymykseen kyllä, häneen otetaan yhteyttä ja seulotaan astman ja mahdollisen osallistumisen varalta.

5.3 Aikajana

1. Ensimmäinen potilas: 1. helmikuuta 2019
2. Viimeisin potilas: 1.12.2023
3. Viimeinen potilas viimeinen hoito/käynti: 31.12.2023
4. Viimeiset potilaat viimeisin seuranta: 31. joulukuuta 2024 (365 päivää seurantaa)
5. Analyysin loppu: 1.6.2025

5.4 Astmadiagnoosit Astma diagnosoidaan joko astman oireiden ja positiivisen astmatestin perusteella ((mannitoli (provokoiva annos 15 % ≤ 635 mg), metakoliini (provokoiva annos 20 % ≤ 8 μmol)), eukapninen vapaaehtoinen hyperpnea ≥10 % kahdesta pisteestä ja palautuvuus (≥ 200 ml ja ≥ 12 %), uloshengityksen huippuvirtaus 2 viikon aikana vähintään 20 % vaihtelulla ja 100 ml tällä hetkellä tai viimeisten 10 vuoden aikana. Tai lääkärin aikaisempi diagnoosi (5-10 vuotta) jollakin yllä olevista menetelmistä tai pakotetun uloshengityshengityksen (FEV1) lisäys 200 ml ja > 12 % inhaloitavan steroidihoidon aikana ajan kuluessa (> 8 viikkoa).

5.5 Tutkimukseen sisällytettävät astmapotilaat Tähän tutkimukseen otetaan 18-40-vuotiaat naiset mukaan lukien. Heillä pitäisi olla stabiili astma ja astman kontrollikysely (ACQ) ≤ 1,5. Ilmoittautumishetkellä hoidon tulee olla Global Initiative for Asthma (GINA) -ohjeita, vaiheet 1–4, joka on lyhytvaikutteinen beeta2-agonisti (SABA) jatkuvalla inhaloitavalla kortikosteroidihoidolla (ICS) tai ilman sitä, ja lopuksi toinen toinen säädintä montelukastilla tai pitkävaikutteisella beeta2-agonistilla (LABA), tarvittaessa (GINA 1-4). Hallitsemattoman astman (eli ACQ > 1,5) tapauksessa sisällyttämistä tulee lykätä 4 viikolla, jolloin määrätään tehostettu astmahoitoa ja potilas voidaan seuloa uudelleen, kun ACQ on ≤ 1,5 viimeisen 2 viikkoa.

Mukaan otettavat naiset ovat hedelmättömiä munanjohtimien hedelmättömyyden tai selittämättömän hedelmättömyyden vuoksi ja/tai kumppanilla on miespuolisen tekijän hedelmättömyys. Parit, jotka ovat muista syistä (esimerkiksi endometrioosin) vuoksi hedelmättömiä, eivät kuulu mukaan

Osallistujat satunnaistetaan kahteen yhtä suureen ryhmään, joista toinen saa omalitsumabia ja toinen lumelääkettä, tietokonepohjaisella ohjelmalla, joka sokennetaan tutkijalle. Se satunnaistetaan 10 lohkoon, yhteensä 16 lohkoon. Se on automaattinen aihenumeroiden satunnaismääritys satunnaislukuihin. Nämä satunnaistusluvut on linkitetty eri hoitoryhmiin, jotka puolestaan ​​ovat sidoksissa lääkenumeroihin.

Astmapotilaiden ryhmässä testattiin omalitsumabin aiheuttamaa hedelmällisyyshoitojaksojen lukumäärän vähenemistä, jotta voidaan arvioida raskausastetta alkionsiirtoa kohden, kun omalitsumabilla hoidettu raskausaste osoitti 41 %:n (omalitsumabi) ja 19 %:n raskausprosentin (plasebo) jälkeen 3. hedelmällisyyshoitojaksot (s-hCG-testi 2 viikon kuluttua ja käynnissä oleva raskausultraääni 7 viikon kuluttua) ja seurantaa 1 vuoden ajan. Toissijainen tulos on ultraäänellä varmistetut kliiniset raskaudet, jotka jatkuvat 3 kuukauden kuluttua ja vauvan kotiinkuljetusnopeus, komplikaatioiden määrä. Kun p-arvo on 0,05 ja teho 0,8, 72 atooppista astmaa sairastavan potilaan ryhmä tulisi sisällyttää kuhunkin käsivarteen. Sääntely keskeytyksille (20 %), mikä johti 90 atooppisen astmapotilaan kumpaankin käsivarteen.

Stratification: Veren eosinofiilisten solujen määrä, jonka raja-arvo on 0,3 mia/l, mikä varmistaa saman määrän eosinofiilisiä ja ei-eosinofiilisiä astmapotilaita kussakin ryhmässä. Se myös ositetaan iän mukaan yli 30 vuoden leikkauksella, mikä varmistaa saman määrän potilaita, joilla on korkea ja pieni ikä jokaisessa ryhmässä. Alhainen siittiömäärä kerrostetaan siten, että jokaisessa ryhmässä on yhtä paljon naisia, joilla on miespuolinen kumppani, jolla on alhainen siittiöiden määrä.