不妊治療中の喘息女性における抗IgEモノクローナル抗体オマリズマブによる治療。 - 概念実証研究。 (PRO_ART)

研究者らは以前に喘息患者の生殖能力を調査しており (Lundbeck 2011-9502)、非喘息女性 (55 か月対 33 か月、p<0.001) および喘息女性と比較して、喘息女性の妊娠期間 (TTP) の増加を発見しました。不妊治療中の妊娠の成功は少なかった (39.6 対 60.4%、p=0.002)。 この研究は、喘息の女性が妊娠するのが難しいという臨床的な予感を支持しました。

免疫グロブリンE（IgE）関連疾患を伴う好酸球性重症喘息では、オマリズマブによる治療は、治療効果のグローバル評価（GETE）と呼ばれるツールを使用して、増悪の数を減らし、疾患の全体的なスコアを安定させます。 ただし、IgE の上昇の有無にかかわらず、慢性蕁麻疹もオマリズマブでうまく治療できます。 IgEに加えて、生物学的クラス効果を示します。 治療は、好酸球性疾患を安定化させ、全身経路およびおそらく抗炎症経路を通じて、妊娠までの時間（TTP）を短縮し、妊娠率を高める有望な可能性を示しています。 小規模な実生活での研究 (2017 年) では、好酸球性アトピー性喘息を患い、不妊で体外受精 (IVF) を受けた 5 人の患者がオマリズマブで治療されました。 患者は、IVF サイクルの胚移植の 2 週間前に治療を受けました。 5 人中 3 人の女性が次の IVF 治療で妊娠し、オマリズマブの全身効果を裏付けています。 最後に、残りの 2 人の患者はオマリズマブで数回治療を受けましたが、妊娠しませんでした。 この実際の研究では、さらなる調査が必要です。

生物学的治療で全身性炎症を標的とすることにより、喘息の緩和から治療へと進み、それによって妊娠前および妊娠中の喘息のコントロールを向上させることを目的としています. 改善された治療戦略は、生殖能力を高め、妊娠高血圧腎症、妊娠糖尿病、低出生体重、在胎週数（SGA）乳児、早産および帝王切開などのよく知られている母体および周産期の有害な妊娠転帰を減らす可能性があります。 不妊治療は高度な治療であり、費用がかかり、夫婦にとって心理的にも社会的にもストレスがかかります。 不妊症は、生殖年齢のカップルの 10 ～ 15% が影響を受けるのと同じくらい一般的です。 デンマークでは、年間出生コホートの 9% が不妊治療後に生まれ、そのうち 30% が原因不明の不妊症です。 喘息の有病率は約 8 ～ 10% です。 喘息患者の不妊症の真の有病率は不明であり、この集団は大部分が診断されていないため、おそらく予想よりも多いと思われる. さらに、十分に治療された喘息が妊娠率を高め、妊娠までの時間を短縮することによって生殖能力を改善するかどうかは未調査です.

したがって、血中好酸球数で層別化された、オマリズマブとプラセボによる無作為対照試験が必要です。

安全性の問題: 妊娠に関する研究は入手できませんが、オマリズマブは生物製剤であり、実際の研究で催奇形作用を示す以前の研究はありません。

2. 背景: 喘息は生殖年齢の女性の間で最も一般的な慢性疾患の 1 つで、局所 (気道内) および全身の炎症、可逆的な気道閉塞、気道過敏症 (AHR) を特徴とします。 この疾患は、世界で約 3 億人の患者が罹患しています。 西洋社会では、喘息と不妊症は若年成人に最も多い慢性疾患の 1 つです。制御されていない喘息は、生殖能力の低下と周産期の有害転帰の増加に関連しているように思われるため、喘息と女性の生殖との間にいくつかの関連性が確立されています。

最近、喘息の女性は妊娠までの時間（TTP）が長く、流産の回数が多い傾向があることが示されています。 さらに、最近出産したばかりの喘息患者 (n=1000) と対照コホート (n=3000) を調べた研究では、TTP が喘息患者の間でより長いことがわかりました。

これらの所見は、不妊患者および喘息患者において、おそらく生殖器を含む局所および全身の炎症を喘息患者が有することを示唆している. 子宮内膜の全身的および局所的な炎症環境の変化が受胎能に悪影響を及ぼす可能性があることはよく知られているため、これが妊娠成功率の低下の原因である可能性があります。 母体の喘息はさらに、妊娠高血圧症、子癇前症、妊娠糖尿病、および在胎週数に比べて小さいなど、いくつかの妊娠合併症と関連しています。 仮説は、生物学的治療によるより良い喘息コントロールは、局所および全身の炎症を軽減し、周産期の有害転帰およびその他の既知の妊娠合併症を改善する可能性があるというものです.

投資家グループは、生物製剤などの免疫修飾療法で局所炎症と全身炎症の両方を標的とすることで、生殖能力が改善される可能性があると提案しています。 妊娠率の向上と TTP の低下は、個々の女性とそのパートナー、そして社会にとって重要です。

3. マイナーな実生活での研究: 経口ステロイドによる治療は何度も試みられましたが、受胎にほとんどまたはまったく影響がありませんでしたが、体外受精療法で喘息患者の 5 人中 3 人がオマリズマブで治療され、体外受精後の次の排卵で妊娠しました。処理。

4.材料と方法

4.1 理論的根拠: 喘息は妊娠可能な女性の間で最も一般的な慢性疾患であり、不妊症は喘息の女性にますます広まっている問題です。 炎症は、喘息患者の生殖能力の低下の原因と考えられるため、現在の治療提案の対象となっています。 研究によると、喘息患者は、肺と女性の生殖器の微生物叢が変化しており、生物学的治療の対象となる可能性があります。 しかし、喘息における生物学的治療の妊娠率やTTPへの影響を調べた研究はありません。

4.2 仮説: 投資家グループは、無作為化されたデザインで評価された生物学的製剤による治療を変更した結果、炎症の程度が低い患者で最高の妊娠率と最短の TTP が見られると提案しています。

4.3 目的:

1. 妊娠率（血清絨毛性ゴナドトロピン（s-hCG）で陽性）と妊娠中の妊娠を比較するために、体外受精を受けている喘息患者の第7週に超音波で確認され、出産または中絶に続く3回の連続月経周期でオマリズマブまたはプラセボのいずれかで治療されました。
2. オマリズマブによる生物学的治療が局所および全身の両方の炎症制御（肺と子宮の両方）を高めるかどうかを調査する
3. 妊娠率 (s-hCG 陽性) と、超音波で確認された進行中の妊娠と、喘息炎症のさまざまな程度と場所との関連性を調査すること。
4. 妊娠率（s-hCG陽性）と7週目に超音波で確認された進行中の妊娠、および喘息患者の微生物叢の変化との関連を調査すること。

5. 試験デザイン 治験薬（IMP）であるオマリズマブは、2005 年以降、重度の喘息および慢性特発性蕁麻疹を適応症として製造および販売されていますが、プロジェクトは女性の喘息患者の不妊症を調査するものであり、現時点では適応症ではありません。 IMP プロジェクトは、フェーズ 2a 研究 (概念実証研究) として実行されます。

アトピー性喘息患者の妊娠率に関するオマリズマブ (O) とプラセボ (P) の違いを評価するための無作為化二重盲検並行群間試験。

治療スケジュール：月経周期の6日目（±1日）に材料（血液サンプル、痰、膣の分泌物、直腸の分泌物、微生物叢）を収集した後、患者はオマリズマブ群またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り付けられますグループ。 これは女性のサイクルの別の時期になるため、登録時に資料の収集は行われません。

治療は、体重と血清免疫グロブリンEのバランスが取れたオマリズマブを1回注射するか、またはプラセボを1回注射することで開始されます。 排卵時のオマリズマブ治療後、再び材料が収集されます（血液サンプル、痰、膣の分泌物、直腸の分泌物、子宮の分泌物、微生物叢）。 最初の体外受精サイクル後に妊娠が発生していない場合、

これは、合計で 3 つの連続する IVF サイクル、または妊娠が発生するまで繰り返されます。

被験者は、登録時からアンケートベースの資料を収集して、1〜2週間の慣らし（喘息の診断）を受けます。 妊娠中の被験者は、3回連続のIVF後に出生または流産するまで追跡されます。

スケジュール: スクリーニング、ランイン、無作為化、介入、フォローアップ。

5.1 リクルートメント: 質問票 (スクリーニングファーストコンタクト): 患者が最初の IVF 受診前の診察を受けると、喘息に関する 20 の標準化されたスクリーニング質問票を含む用紙が渡されます。 患者が 1 つ以上の質問に「はい」と答えた場合、連絡を受け、喘息を患っており、プロジェクトに含める可能性があるかどうかをスクリーニングします。

5.3 タイムライン

1. 最初の患者: 2019 年 2 月 1 日
2. 最後の患者: 2023 年 12 月 1 日
3. 最後の患者の最後の治療/訪問: 2023 年 12 月 31 日
4. 最後の患者の最後のフォローアップ: 2024 年 12 月 31 日 (365 日間のフォローアップ)
5. 分析の終了: 2025 年 6 月 1 日

5.4 喘息の診断 喘息は、喘息症状および喘息検査陽性（（マンニトール（誘発用量 15% ≤ 635 mg）、メタコリン（誘発用量 20% ≤ 8 μmol））のいずれかに基づいて診断される）、2 点でユーカプニック随意過呼吸 ≥ 10%および可逆性（≥ 200 ml および ≥ 12%）、少なくとも 20% の変動を伴う 2 週間のピーク呼気流量、および現在または過去 10 年以内の 100 mL。 または、上記の方法のいずれかを使用した医師による早期診断 (5 ～ 10 歳)、または長期にわたる吸入ステロイドによる治療中 (> 8 週間) の強制呼気換気 (FEV1) の 200 ml および > 12 % の増加。

5.5 研究に含まれる喘息患者 この研究には、18～40 歳の女性が登録されます。 彼らは、喘息コントロールアンケート（ACQ）が1.5以下の安定した喘息を持っている必要があります。 登録時の治療は、喘息のためのグローバル イニシアチブ (GINA) ガイドラインのステップ 1 からステップ 4 である必要があります。これは、吸入コルチコステロイド (ICS) による継続的治療の有無にかかわらず、短時間作用性ベータ 2 作動薬 (SABA) であり、最後に追加の 2 秒です。必要に応じて、モンテルカストまたは長時間作用型ベータ 2 アゴニスト (LABA) を含むコントローラー (GINA 1-4)。 コントロールされていない喘息の場合 (すなわち、ACQ > 1.5)、組み入れを 4 週間延期する必要があります。その間、喘息治療の増加が処方され、最後の ACQ ≤ 1.5 の場合、患者は登録のために再スクリーニングされます。 2週間。

登録される女性は、卵管因子不妊症または原因不明の不妊症による不妊症であるか、および/またはパートナーが男性因子不妊症を患っています。 他の理由（子宮内膜症など）で不妊になっているカップルは含まれません

参加者は、コンピューターベースのプログラムによって、オマリズマブを受け取るグループとプラセボを受け取るグループの 2 つの等しく大きなグループに無作為に割り付けられます。 合計 16 ブロックで、10 個のブロックにランダム化されます。 割付番号への被験者番号の自動ランダム割り当てになります。 これらのランダム化番号は、さまざまな治療群にリンクされており、さらに治療群は投薬番号にリンクされています。

オマリズマブによる不妊治療のサイクル数の減少をテストする喘息患者のグループにおいて、胚移植あたりの妊娠率を評価するために、オマリズマブで治療した場合、妊娠率 41% (オマリズマブ) から 19% の妊娠率 (プラセボ) までで示されます。不妊治療のサイクル（2週間後にs-hCG検査、7週間後に継続的な妊娠超音波検査）を1年間追跡しました。 副次評価項目は、超音波で確認された臨床妊娠が 3 か月後に進行中であること、および赤ちゃんが家に帰る率、合併症の率です。 p 値が 0.05、検出力が 0.8 の場合、アトピー性喘息患者 72 人のグループを各群に含める必要があります。 ドロップアウト (20%) の調整により、各アームで 90 人のアトピー性喘息患者が発生します。

層別化: 0.3 mia/L をカットオフした血中好酸球数。各群の好酸球性喘息患者と非好酸球性喘息患者の数が等しいことを確認します。 また、30 歳以上をカットして年齢で層別化し、各グループの年齢の高い患者と低い患者の数が等しくなるようにします。 精子数が少ない場合は階層化され、各グループで精子数が少ない男性パートナーと女性が同数になるようにします。