Tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-IgE omalizumab en mujeres con asma en tratamiento de fertilidad. - Un estudio de prueba de concepto. (PRO_ART)

Los investigadores investigaron previamente la fertilidad en pacientes con asma (Lundbeck 2011-9502) y encontraron un mayor tiempo hasta el embarazo (TTP) en mujeres con asma en comparación con mujeres no asmáticas (55 frente a 33 meses, p<0,001) y mujeres con asma tuvieron menos embarazos exitosos durante el tratamiento de fertilidad (39.6 vs 60.4%, p=0.002). Este estudio apoyó la corazonada clínica de que las mujeres con asma tienen dificultades para quedar embarazadas.

En el asma grave eosinofílica con enfermedad relacionada con la inmunoglobulina E (IgE), el tratamiento con omalizumab reduce el número de exacerbaciones y estabiliza la puntuación global de la enfermedad, utilizando la herramienta denominada Evaluación global de la eficacia del tratamiento (GETE). Sin embargo, la urticaria crónica, con o sin IgE elevada, también se puede tratar con éxito con omalizumab. Indicando un efecto de clase biológica, además de IgE. Los tratamientos estabilizan la enfermedad eosinofílica, a través de las vías sistémicas y muy probablemente antiinflamatorias, lo que indica una posibilidad prometedora para reducir el tiempo hasta el embarazo (TTP) y aumentar la tasa de embarazo. En un pequeño estudio de la vida real (2017), 5 pacientes fueron tratados con omalizumab que tenían asma atópica eosinofílica, eran infértiles y se sometieron a fertilización in vitro (FIV). Las pacientes recibieron tratamiento dos semanas antes de la implantación del embrión en su ciclo de FIV. Tres de las cinco mujeres quedaron embarazadas en el siguiente tratamiento de FIV, lo que respalda el efecto sistémico de omalizumab. Por último, las dos pacientes restantes tuvieron varios tratamientos con omalizumab, pero no quedaron embarazadas. Este estudio de la vida real requiere más investigación.

Al abordar la inflamación sistémica con tratamiento biológico, el objetivo es pasar de aliviar a tratar el asma y, por lo tanto, aumentar el control del asma antes y durante el embarazo. Una estrategia de tratamiento mejorada puede aumentar la fertilidad y reducir los resultados adversos maternos y perinatales bien conocidos del embarazo, como preeclampsia, diabetes gestacional, bajo peso al nacer, bebés pequeños para la edad gestacional (SGA), parto prematuro y cesárea. El tratamiento de fertilidad es un tratamiento avanzado, costoso y estresante tanto psicológica como socialmente para las parejas. La infertilidad es tan común que afecta al 10-15% de las parejas en edad reproductiva. En Dinamarca, el 9 % de la cohorte anual de nacimientos nace después de un tratamiento de fertilidad, y entre ellos, el 30 % son infértiles sin causa aparente. La prevalencia del asma es de alrededor del 8-10 %. Se desconoce la verdadera prevalencia de la infertilidad entre los pacientes con asma, ya que esta población está en gran parte subdiagnosticada y, por lo tanto, probablemente sea más grande de lo esperado, pero en un estudio reciente más grande basado en registros de 5000 mujeres asmáticas, se confirma que un número significativo de pacientes con asma tienen un tiempo prolongado hasta el embarazo. Además, no se ha explorado si un asma bien tratada mejora la fertilidad al aumentar la tasa de embarazo y al reducir el tiempo hasta el embarazo.

Por lo tanto, se necesita un ensayo controlado aleatorizado con omalizumab y placebo, estratificado según el recuento de eosinófilos en sangre.

Cuestiones de seguridad: no hay estudios de embarazo disponibles, pero omalizumab es un fármaco biológico sin investigaciones anteriores que muestren efectos teratogénicos en estudios de la vida real.

2. Antecedentes: El asma es una de las enfermedades crónicas más comunes entre las mujeres en edad reproductiva caracterizada por inflamación tanto local (en las vías respiratorias) como sistémica, obstrucción reversible de las vías respiratorias e hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR). La enfermedad tiene una prevalencia global de aproximadamente 300 millones de pacientes. En la sociedad occidental, el asma y la infertilidad se encuentran entre las enfermedades crónicas más frecuentes en adultos jóvenes Se han establecido varios vínculos entre el asma y la reproducción femenina, ya que el asma no controlada parece estar asociada con una disminución de la fertilidad y un aumento de los resultados perinatales adversos.

Recientemente se ha demostrado que las mujeres con asma tienen un tiempo prolongado hasta el embarazo (PTT) y una tendencia a un mayor número de abortos espontáneos. Además, un estudio que analizó a pacientes con asma que recientemente habían dado a luz a un niño completo (n = 1000) y una cohorte de control (n = 3000), encontró que la TTP era más prolongada entre los asmáticos.

Estos hallazgos, en pacientes infértiles y asmáticos, sugieren que los asmáticos tienen inflamación tanto local como sistémica que probablemente afecta a los órganos reproductivos. Esta puede ser la causa de la reducción de la tasa de éxito del embarazo, ya que es bien sabido que los cambios en el ambiente inflamatorio tanto a nivel sistémico como local en el endometrio pueden afectar negativamente la fertilidad. Además, el asma materna se ha asociado con varias complicaciones del embarazo, como hipertensión gestacional, preeclampsia, diabetes gestacional y pequeño para la edad gestacional. La hipótesis es que un mejor control del asma con tratamiento biológico reduce la inflamación local y sistémica, lo que puede mejorar los resultados perinatales adversos y otras complicaciones conocidas del embarazo.

El grupo de inversores propone que abordar tanto la inflamación local como la sistémica con terapia de modificación inmunológica, como medicamentos biológicos, podría mejorar la fertilidad. Un aumento en la tasa de embarazo, así como una reducción en la TTP, es importante para la mujer y su pareja, así como para la sociedad.

3. Estudio menor de la vida real: el tratamiento con esteroides orales se ha probado numerosas veces, pero tiene poco o ningún efecto sobre la concepción, mientras que tres de cada cinco pacientes con asma en terapia de FIV, tratadas con omalizumab quedaron embarazadas en la siguiente ovulación después de la FIV. tratamiento.

4. Material y métodos

4.1 Justificación: El asma es la enfermedad crónica más común entre las mujeres fértiles y la infertilidad es un problema creciente y generalizado en las mujeres con asma. La inflamación parece ser una causa posible de la reducción de la fertilidad entre los pacientes con asma y, por lo tanto, es el objetivo de la sugerencia de tratamiento actual. Los estudios sugieren que los asmáticos tienen una microbiota alterada en los pulmones, así como en los órganos reproductivos femeninos, que podrían ser atacados con un tratamiento biológico. Sin embargo, ningún estudio ha examinado el efecto del tratamiento biológico en el asma ni sobre la tasa de embarazo ni sobre la TTP.

4.2 Hipótesis: El grupo inversor propone que la tasa de embarazo más alta y la TTP más corta se observan en pacientes con un bajo grado de inflamación como resultado de la modificación del tratamiento con medicamentos biológicos, evaluados en un diseño aleatorizado.

4.3 Propósito:

1. Para comparar, la tasa de embarazo (positivo en coriogonadotropinas séricas (s-hCG)) y embarazo en curso confirmado por ultrasonido en la semana 7 en pacientes con asma que se sometieron a FIV cuando recibieron tratamiento con omalizumab o placebo en 3 ciclos menstruales consecutivos seguidos hasta el nacimiento o el aborto.
2. Investigar si el tratamiento biológico con omalizumab aumenta el control inflamatorio tanto local como sistémico (tanto en pulmón como en útero)
3. Investigar la asociación entre la tasa de embarazo (s-hCG positiva) y el embarazo en curso confirmado por ecografía y diferentes grados y ubicación de la inflamación asmática.
4. Investigar la asociación entre la tasa de embarazo (s-hCG positiva) y el embarazo en curso confirmado por ecografía en la semana 7 y los cambios en la microbiota en pacientes asmáticas.

5. Diseño del estudio El medicamento en investigación (IMP) - omalizumab se fabrica y comercializa con indicación para el asma grave desde 2005 y la urticaria crónica espontánea, pero como el proyecto investigará la infertilidad en pacientes con asma femenina y esto aún no es una indicación para el IMP el proyecto se ejecutará como un estudio de fase 2a (estudio de prueba de concepto).

Estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, para evaluar la diferencia entre omalizumab (O) y placebo (P) en la tasa de embarazo en pacientes con asma atópica.

Programa de tratamiento: después de la recolección de material (muestras de sangre, esputo, secreción de la vagina, secreción del recto, microbiota) el sexto día (±1 día) del ciclo menstrual, las pacientes serán aleatorizadas en el grupo de omalizumab o en el de placebo. grupo. No se realizará recogida de material en el momento de la inscripción, ya que esta será en horario diferente de los ciclos femeninos.

El tratamiento se inicia con una inyección de peso y suero-inmunglobulina E balanceada de omalizumab o una inyección de placebo. Después del tratamiento con omalizumab en la ovulación, se volverá a recolectar material (muestras de sangre, esputo, secreción de la vagina, secreción del recto, secreción del útero, microbiota). Si no se ha producido ningún embarazo después del primer ciclo de FIV,

esto se repetirá durante 3 ciclos de FIV consecutivos en total o hasta que se produzca el embarazo.

Los sujetos tendrán 1-2 semanas de preparación (diagnóstico de asma) con la recopilación de material basado en cuestionarios desde el momento de la inscripción. Las mujeres embarazadas serán seguidas hasta el nacimiento o la pérdida del embarazo después de 3 FIV consecutivas.

Cronograma: Detección, preinclusión, Aleatorización, intervención y seguimiento.

5.1 Reclutamiento: Cuestionario (cribado-primer contacto): A medida que los pacientes acuden a su primera consulta pre-FIV, se les entregará un formulario con 20 cuestionarios de cribado estandarizados sobre asma. Si el paciente responde afirmativamente a una o más preguntas, será contactado y examinado para detectar asma y posible inclusión en el proyecto.

5.3 Cronología

1. Primer paciente en: 1 de febrero de 2019
2. Último paciente en: 1 de diciembre de 2023
3. Último paciente último tratamiento/visita: 31 de diciembre de 2023
4. Últimos pacientes último seguimiento: 31 de diciembre de 2024 (365 días de seguimiento)
5. Fin del análisis: 1 de junio de 2025

5.4 Diagnósticos de asma El asma se diagnostica con base en síntomas de asma y una prueba de asma positiva ((Manitol (Dosis de provocación 15 % ≤ 635 mg), metacolina (Dosis de provocación 20 % ≤ 8 μmol)), Hiperpnea voluntaria eucápnica ≥ 10 % en dos puntos y reversibilidad (≥ 200 ml y ≥ 12%), pico de flujo espiratorio durante 2 semanas con al menos 20% de variación y 100 ml actualmente o en los últimos 10 años. O un diagnóstico más temprano por un médico (5-10 años) utilizando uno de los métodos anteriores o aumento de la Ventilación Espiratoria Forzada (FEV1) de 200 ml y > 12 %, durante el tratamiento con esteroides inhalados a lo largo del tiempo (> 8 semanas).

5.5 Sujetos con asma que se incluirán en el estudio Este estudio incluirá mujeres de 18 a 40 años de edad, inclusive. Deben tener asma estable con un Asthma Control Questionnaire (ACQ) ≤ 1,5. El tratamiento en el momento de la inscripción debe ser según las pautas de la Iniciativa Global para el Asma (GINA), paso 1 a paso 4, que es un agonista beta2 de acción corta (SABA) con o sin tratamiento continuo con corticosteroides inhalados (ICS) y, por último, un segundo tratamiento adicional. controlador con montelukast o agonista beta2 de acción prolongada (LABA), si es necesario (GINA 1-4). En caso de asma no controlada (es decir, ACQ > 1,5), la inclusión debe posponerse durante 4 semanas, en cuyo período se prescribirá un mayor tratamiento para el asma y se podrá volver a evaluar al paciente para su inscripción cuando el ACQ sea ≤ 1,5 durante los últimos 2 semanas.

Las mujeres que se inscribirán son infértiles debido a la infertilidad por factor tubárico o infertilidad inexplicable y/o la pareja tiene infertilidad por factor masculino. No se incluyen las parejas que son infértiles por otras razones (por ejemplo, endometriosis).

Los participantes serán aleatorizados en dos grupos igualmente grandes, uno que reciba omalizumab y otro que reciba placebo, mediante un programa informático, cegado al investigador. Se aleatorizará en bloques de 10, en total 16 bloques. Será una asignación aleatoria automatizada de números de sujetos a números de aleatorización. Estos números de aleatorización están vinculados a los diferentes brazos de tratamiento, que a su vez están vinculados a los números de medicación.

En un grupo de pacientes con asma para probar una reducción inducida por omalizumab en el número de ciclos de tratamiento de fertilidad para evaluar la tasa de embarazo por transferencia de embriones, cuando se trató con omalizumab indicó una tasa de embarazo del 41 % (omalizumab) al 19 % de tasa de embarazo (placebo) después de 3 ciclos de tratamiento de fertilidad (prueba de s-hCG después de 2 semanas y ecografía de embarazo en curso después de 7 semanas) y seguimiento durante 1 año. El resultado secundario son los embarazos clínicos confirmados por ecografía en curso después de 3 meses y la tasa de complicaciones del bebé que se lleva a casa. Con un valor de p de 0,05 y una potencia de 0,8, se debe incluir en cada brazo un grupo de 72 pacientes con asma atópica. Regulación de la deserción (20%), lo que da como resultado 90 pacientes con asma atópica en cada brazo.

Estratificación: Recuento de células eosinofílicas en sangre con un punto de corte de 0,3 mia/L, lo que garantiza el mismo número de pacientes con asma eosinofílica y no eosinofílica en cada grupo. También se estratificará por edad, con un corte de >30 años, asegurando igual número de pacientes con alta y baja edad en cada grupo. Se estratificará por bajo conteo de espermatozoides, de modo que habrá igual número de mujeres con una pareja masculina con bajo conteo de espermatozoides en cada grupo.