Leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-IgE omalizumabem u kobiet chorych na astmę poddawanych leczeniu niepłodności. - Badanie potwierdzające słuszność koncepcji. (PRO_ART)

Badacze wcześniej badali płodność u pacjentów z astmą (Lundbeck 2011-9502) i stwierdzili wydłużenie czasu do zajścia w ciążę (TTP) u kobiet z astmą w porównaniu z kobietami bez astmy (55 vs 33 miesiące, p<0,001) i kobietami z astmą miały mniej udanych ciąż podczas leczenia niepłodności (39,6 vs 60,4%, p=0,002). Badanie to potwierdziło kliniczne przeczucie, że kobiety z astmą mają trudności z zajściem w ciążę.

W ciężkiej astmie eozynofilowej z chorobą związaną z immunoglobulinami E (IgE) leczenie omalizumabem zmniejsza liczbę zaostrzeń i stabilizuje ogólną punktację choroby za pomocą narzędzia o nazwie Globalna ocena skuteczności leczenia (GETE). Jednak przewlekła pokrzywka, z podwyższonym poziomem IgE lub bez, może być również skutecznie leczona omalizumabem. Wskazuje na efekt klasy biologicznej, obok IgE. Leczenie stabilizuje chorobę eozynofilową poprzez szlak ogólnoustrojowy i najprawdopodobniej przeciwzapalny, co wskazuje na obiecującą możliwość skrócenia czasu do zajścia w ciążę (TTP) i zwiększenia odsetka ciąż. W małym badaniu przeprowadzonym w warunkach rzeczywistych (2017) 5 pacjentów z eozynofilową astmą atopową, niepłodnych i poddanych zapłodnieniu in vitro (IVF) było leczonych omalizumabem. Pacjentki otrzymały leczenie na dwa tygodnie przed implantacją zarodka w cyklu IVF. Trzy z pięciu kobiet zaszły w ciążę podczas kolejnego zabiegu IVF, co potwierdza ogólnoustrojowe działanie omalizumabu. Wreszcie, dwie pozostałe pacjentki miały kilka zabiegów omalizumabem, ale nie zaszły w ciążę. To prawdziwe badanie wymaga dalszych badań.

Celując w ogólnoustrojowe zapalenie za pomocą leczenia biologicznego, celem jest przejście od łagodzenia do leczenia astmy, a tym samym zwiększenie kontroli astmy przed ciążą iw jej trakcie. Udoskonalona strategia leczenia może zwiększyć płodność i zmniejszyć dobrze znane niekorzystne skutki ciąży u matki i okołoporodowej, takie jak stan przedrzucawkowy, cukrzyca ciążowa, niska masa urodzeniowa, niemowlęta za małe w stosunku do wieku ciążowego (SGA), wcześniactwo i cesarskie cięcie. Leczenie niepłodności to zaawansowane leczenie, które jest zarówno drogie, jak i stresujące zarówno psychicznie, jak i społecznie dla par. Niepłodność występuje u 10-15% par w wieku rozrodczym. W Danii 9% rocznej kohorty urodzeń rodzi się po leczeniu niepłodności, a wśród nich 30% cierpi na niewyjaśnioną niepłodność. Częstość występowania astmy wynosi około 8-10%. Prawdziwa częstość występowania niepłodności wśród pacjentek z astmą jest nieznana, ponieważ ta populacja jest w dużej mierze niedodiagnozowana, a zatem prawdopodobnie większa niż oczekiwano, ale w niedawnym większym badaniu opartym na rejestrach 5000 kobiet z astmą potwierdzają, że znaczna liczba pacjentek z astmą ma przedłużony czas do zajścia w ciążę. Ponadto nie zbadano, czy dobrze leczona astma poprawia płodność poprzez zwiększenie wskaźnika ciąż i skrócenie czasu do zajścia w ciążę.

Dlatego potrzebne jest randomizowane badanie kontrolne z omalizumabem i placebo, stratyfikowane pod kątem liczby eozynofili we krwi.

Kwestie bezpieczeństwa: Badania dotyczące ciąży nie są dostępne, ale omalizumab jest lekiem biologicznym, w przypadku którego żadne wcześniejsze badania nie wykazały działania teratogennego w rzeczywistych badaniach.

2. Wstęp: Astma jest jedną z najczęstszych chorób przewlekłych kobiet w wieku rozrodczym, charakteryzującą się zarówno miejscowym (w drogach oddechowych), jak i ogólnoustrojowym stanem zapalnym, odwracalną obturacją dróg oddechowych i nadreaktywnością dróg oddechowych (AHR). Na całym świecie choroba ta występuje u około 300 milionów pacjentów. W społeczeństwie zachodnim astma i niepłodność należą do najczęstszych chorób przewlekłych u młodych dorosłych. Ustalono kilka powiązań między astmą a reprodukcją kobiet, ponieważ niekontrolowana astma wydaje się być związana ze zmniejszeniem płodności i zwiększeniem niekorzystnych wyników okołoporodowych.

Ostatnio wykazano, że kobiety z astmą mają wydłużony czas do zajścia w ciążę (TTP) i tendencję do większej liczby poronień. Ponadto badanie obejmujące pacjentki z astmą, które niedawno urodziły w pełni urodzone dziecko (n=1000) oraz kohortę kontrolną (n=3000), wykazało, że TTP był dłuższy wśród astmatyków.

Odkrycia te u pacjentów bezpłodnych i chorych na astmę sugerują, że astmatycy mają zarówno miejscowe, jak i ogólnoustrojowe zapalenie, prawdopodobnie obejmujące narządy rozrodcze. Może to być przyczyną zmniejszonego wskaźnika powodzenia ciąży, ponieważ powszechnie wiadomo, że zmiany środowiska zapalnego zarówno ogólnoustrojowego, jak i miejscowego w endometrium mogą negatywnie wpływać na płodność. Astmę u matki powiązano ponadto z kilkoma powikłaniami ciąży, takimi jak nadciśnienie ciążowe, stan przedrzucawkowy, cukrzyca ciążowa i niski wiek ciążowy. Hipotezą jest, że lepsza kontrola astmy za pomocą leczenia biologicznego zmniejsza miejscowy i ogólnoustrojowy stan zapalny, co może poprawić niekorzystne wyniki okołoporodowe i inne znane powikłania ciąży.

Grupa inwestorów sugeruje, że ukierunkowanie zarówno na miejscowe, jak i ogólnoustrojowe zapalenie za pomocą terapii modyfikującej odporność, takiej jak leki biologiczne, może poprawić płodność. Zwiększenie wskaźnika ciąż oraz zmniejszenie TTP jest ważne zarówno dla poszczególnych kobiet i ich partnerów, jak i dla społeczeństwa.

3. Drobne badanie z życia wzięte: Wielokrotnie próbowano leczenia sterydami doustnymi, ale miało ono niewielki lub żaden wpływ na poczęcie, podczas gdy trzy na pięć pacjentek z astmą w terapii IVF leczonych omalizumabem zaszło w ciążę podczas następnej owulacji po zapłodnieniu in vitro leczenie.

4. Materiał i metody

4.1 Uzasadnienie: Astma jest najczęstszą chorobą przewlekłą wśród płodnych kobiet, a bezpłodność jest coraz powszechniejszym problemem kobiet z astmą. Zapalenie wydaje się być możliwą przyczyną obniżonej płodności wśród pacjentów z astmą i dlatego jest celem aktualnej sugestii dotyczącej leczenia. Badania sugerują, że astmatycy mają zmienioną mikrobiom w płucach, jak również w żeńskich narządach rozrodczych, na które można skierować leczenie biologiczne. Jednak żadne badania nie oceniały wpływu ani na wskaźnik ciąż, ani na TTP leczenia biologicznego w astmie.

4.2 Hipoteza: Grupa inwestorów proponuje, że najwyższy wskaźnik ciąż i najkrótszy TTP obserwuje się u pacjentek z niskim stopniem stanu zapalnego będącego wynikiem modyfikacji leczenia lekami biologicznymi, ocenianego w randomizowanym schemacie.

4.3 Cel:

1. Dla porównania, wskaźnik ciąż (dodatnich w surowicy-Choriogonadotropin (s-hCG)) i trwająca ciąża potwierdzona ultrasonograficznie w 7. tygodniu u pacjentek z astmą poddawanych IVF leczonych omalizumabem lub placebo w 3 kolejnych cyklach miesiączkowych, po których nastąpił poród lub aborcja.
2. Zbadanie, czy leczenie biologiczne omalizumabem zwiększa zarówno miejscową, jak i ogólnoustrojową kontrolę stanu zapalnego (zarówno w płucach, jak iw macicy)
3. Zbadanie związku między odsetkiem ciąż (dodatni wynik s-hCG) a trwającą ciążą potwierdzoną badaniem ultrasonograficznym oraz różnymi stopniami i lokalizacją zapalenia astmatycznego.
4. Zbadanie związku między wskaźnikiem ciąż (dodatni wynik s-hCG) i trwającą ciążą potwierdzoną ultrasonograficznie w 7. tygodniu a zmianami mikroflory u pacjentek z astmą.

5. Projekt badania Badany produkt leczniczy (IMP) - omalizumab jest wytwarzany i wprowadzany do obrotu ze wskazaniem do ciężkiej astmy od 2005 roku i przewlekłej pokrzywki spontanicznej, ale ponieważ projekt będzie badał niepłodność u pacjentek z astmą i nie jest to jeszcze wskazanie do IMP projekt będzie prowadzony jako badanie fazy 2a (badanie sprawdzające koncepcję).

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie w grupach równoległych, mające na celu ocenę różnicy między omalizumabem (O) a placebo (P) pod względem wskaźnika ciąż u pacjentek z astmą atopową.

Schemat leczenia: Po pobraniu materiału (próbki krwi, plwocina, wydzielina z pochwy, wydzielina z odbytu, mikrobiota) 6 dnia (±1 dzień) cyklu miesiączkowego pacjentki zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej omalizumab lub placebo Grupa. Żadne pobieranie materiału nie będzie wykonywane w momencie rejestracji, ponieważ będzie to miało miejsce w innym czasie cykli żeńskich.

Leczenie rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia omalizumabu zbilansowanego pod względem masy ciała i immunoglobuliny E lub jednego wstrzyknięcia placebo. Po leczeniu omalizumabem przy owulacji ponownie zostanie pobrany materiał (próbki krwi, plwocina, wydzielina z pochwy, wydzielina z odbytnicy, wydzielina z macicy, mikrobiota). Jeśli po pierwszym cyklu IVF nie doszło do ciąży,

będzie to powtarzane łącznie przez 3 kolejne cykle IVF lub do momentu zajścia w ciążę.

Badani będą mieli 1-2 tygodnie wstępnego (diagnoza astmy) z zebraniem materiału kwestionariuszowego od momentu włączenia. Pacjentki w ciąży będą obserwowane aż do porodu lub utraty ciąży po 3 kolejnych IVF.

Harmonogram: Badania przesiewowe, wstępne, Randomizacja, interwencja i obserwacja.

5.1 Rekrutacja: Kwestionariusz (badanie przesiewowe – pierwszy kontakt): Gdy pacjentki zgłaszają się na pierwszą konsultację przed IVF, otrzymają formularz z 20 wystandaryzowanymi ankietami przesiewowymi dotyczącymi astmy. Jeśli pacjent odpowie twierdząco na jedno lub więcej pytań, skontaktujemy się z nim i przebadamy go pod kątem astmy i ewentualnego włączenia do projektu.

5.3 Oś czasu

1. Pierwszy pacjent w: 1 lutego 2019 r
2. Ostatni pacjent w: 1 grudnia 2023 r
3. Ostatni pacjent ostatni zabieg/wizyta: 31 grudnia 2023 r
4. Ostatnia wizyta pacjentów: 31 grudnia 2024 r. (365 dni obserwacji)
5. Koniec analizy: 1 czerwca 2025 r

5.4 Rozpoznanie astmy Astmę rozpoznaje się na podstawie objawów astmy i dodatniego testu na astmę ((mannitol (dawka prowokacyjna 15% ≤ 635 mg), metacholina (dawka prowokacyjna 20% ≤ 8 μmol)), eukapniczny dobrowolny hiperpnea ≥ 10% w dwóch punktach i odwracalność (≥ 200 ml i ≥ 12%), szczytowy przepływ wydechowy w ciągu 2 tygodni z co najmniej 20% zmiennością i 100 ml obecnie lub w ciągu ostatnich 10 lat. Lub wcześniejsze rozpoznanie przez lekarza (5-10 lat) przy użyciu jednej z powyższych metod lub zwiększenie wymuszonej wentylacji wydechowej (FEV1) o 200 ml i > 12%, podczas leczenia sterydami wziewnymi w czasie (> 8 tygodni).

5.5 Chorzy na astmę, którzy mają zostać włączeni do badania Do tego badania zostaną włączone kobiety w wieku od 18 do 40 lat włącznie. Powinni mieć astmę stabilną z Kwestionariuszem Kontroli Astmy (ACQ) ≤ 1,5. Leczenie w momencie włączenia powinno być zgodne z wytycznymi Global Initiative for Asthma (GINA), etapy od 1 do 4, czyli krótko działającym beta2-mimetykiem (SABA) z ciągłym leczeniem kortykosteroidem wziewnym (ICS) lub bez niego, a na końcu dodatkową drugą w razie potrzeby montelukastem lub długo działającym beta2-agonistą (LABA) (GINA 1-4). W przypadku astmy niekontrolowanej (tj. ACQ > 1,5) należy odroczyć włączenie do badania o 4 tygodnie, w którym to okresie zostanie przepisana zwiększona dawka leczenia astmy, a pacjent będzie mógł zostać ponownie przebadany pod kątem włączenia, gdy ACQ ≤ 1,5 w ciągu ostatnich 2 tygodnie.

Kobiety, które mają zostać zapisane, są bezpłodne z powodu niepłodności jajowodowej lub niewyjaśnionej niepłodności i / lub partner ma niepłodność męską. Pary, które są niepłodne z innych przyczyn (np. endometrioza) nie są uwzględniane

Uczestnicy zostaną losowo podzieleni na dwie równie duże grupy, jedną otrzymującą omalizumab, a drugą otrzymującą placebo, przez program komputerowy, z zaślepieniem badacza. Zostanie losowo podzielony na bloki po 10, w sumie 16 bloków. Będzie to zautomatyzowane losowe przypisanie numerów podmiotu do numerów randomizacji. Te numery randomizacji są powiązane z różnymi ramionami leczenia, które z kolei są powiązane z numerami leków.

W grupie pacjentek z astmą w celu przetestowania indukowanej omalizumabem redukcji liczby cykli leczenia niepłodności w celu oceny wskaźnika ciąż przypadających na transfer zarodka, przy leczeniu omalizumabem wskazana była od 41% wskaźnika ciąż (omalizumab) do 19% wskaźnika ciąż (placebo) po 3 cykle leczenia niepłodności (badanie s-hCG po 2 tygodniach i trwające USG ciąży po 7 tygodniach) i obserwowano przez 1 rok. Drugorzędnym wynikiem jest potwierdzona ultrasonograficznie ciąża kliniczna trwająca po 3 miesiącach i odsetek dzieci zabranych do domu, odsetek powikłań. Przy wartości p 0,05 i mocy 0,8 do każdej grupy należy włączyć grupę 72 pacjentów z astmą atopową. Regulacja pod kątem rezygnacji (20%), co daje 90 pacjentów z atopową astmą w każdym ramieniu.

Stratyfikacja: liczba eozynofilowych komórek krwi z wartością odcięcia 0,3 mia/l, zapewniająca równą liczbę pacjentów z astmą eozynofilową i nieeozynofilową w każdej grupie. Zostanie również rozwarstwiony ze względu na wiek, z cięciem >30 lat, zapewniając równą liczbę pacjentów w starszym i młodszym wieku w każdej grupie. Zostanie rozwarstwiony ze względu na niską liczbę plemników, tak aby w każdej grupie była równa liczba kobiet z partnerem o niskiej liczbie plemników.