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Tratamento com o anticorpo monoclonal anti-IgE Omalizumab em mulheres com asma em tratamento de fertilidade. - Um estudo de prova de conceito. (PRO_ART)

8 de janeiro de 2024 atualizado por: Vibeke Backer, Rigshospitalet, Denmark

O uso de omalizumabe aumentará a taxa de gravidez, estudo de prova de conceito, onde mulheres com asma e infertilidade serão tratadas três vezes com peso e dose balanceada de IgE no primeiro dia do sangramento menstrual

Os investigadores confirmaram anteriormente um palpite clínico de que as mulheres com asma têm dificuldades em engravidar. Os investigadores encontraram aumento do tempo até a gravidez (TTP) em mulheres com asma em comparação com mulheres não asmáticas (55 vs 33 meses, p<0,001). =0,002). O tratamento com omalizumab estabiliza a doença eosinofílica, através das vias sistêmica e provavelmente anti-inflamatória, o que indica uma possibilidade promissora de aumentar a taxa de gravidez. Em um pequeno estudo da vida real em 2017, 5 pacientes com asma eosinofílica submetidos a fertilização in vitro (FIV) foram tratados com omalizumabe antes do transplante de embriões; três das cinco mulheres ficaram grávidas. Por fim, as duas pacientes restantes fizeram vários tratamentos com omalizumabe, mas não engravidaram. Este estudo da vida real exige uma investigação mais aprofundada. Ao direcionar a inflamação sistêmica com o tratamento com omalizumabe, o objetivo é aumentar o controle da asma antes e durante a gravidez. Uma estratégia de tratamento com o objetivo de melhorar o controle inflamatório geral pode aumentar a fertilidade, mas também reduzir os resultados adversos da gravidez maternos e perinatais bem conhecidos, como perda da gravidez, pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, baixo peso ao nascer, pequeno para a idade gestacional (PIG) ​​e parto prematuro.

Design de estudo:

Um estudo de controle randomizado com omalizumabe e placebo, estratificado para contagem de eosinófilos no sangue, é, portanto, necessário. Um estudo randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, para avaliar a diferença entre omalizumabe (O) e placebo (P) na taxa de gravidez em pacientes com asma atópica. Esquema de tratamento: Após a coleta de material (amostras de sangue, escarro, secreção da vagina , secreção do reto, microbiota) 6º dia (±1 dia) do ciclo menstrual, as pacientes serão randomizadas no grupo omalizumabe ou no grupo placebo. Não será feita coleta de material no momento da inscrição, pois esta será em época diferente dos ciclos femininos. O tratamento é iniciado com uma injeção de peso e imunoglobulina E balanceada com omalizumabe sérico ou uma injeção de placebo. Após o tratamento com omalizumabe na ovulação será novamente coletado material (amostras de sangue, escarro, secreção da vagina, secreção do reto, secreção do útero, microbiota). Se nenhuma gravidez ocorrer após o primeiro ciclo de fertilização in vitro, isso será repetido por 3 ciclos consecutivos de fertilização in vitro no total ou até que a gravidez ocorra.

Resultado:

O desfecho primário é a eficácia do omalizumabe, em comparação com o placebo, no aumento da taxa de gravidez em mulheres com asma. Os desfechos secundários são alterações na inflamação nos pulmões/sistêmico/útero, alteração na microbiota no útero e nos pulmões, perda da gravidez, controle da asma e biomarcadores no sangue/pulmões/útero.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Descrição detalhada

Os investigadores investigaram anteriormente a fertilidade em pacientes com asma (Lundbeck 2011-9502) e encontraram aumento do tempo até a gravidez (TTP) em mulheres com asma em comparação com mulheres não asmáticas (55 vs 33 meses, p<0,001) e mulheres com asma tiveram menos gestações bem-sucedidas durante o tratamento de fertilidade (39,6 vs 60,4%, p=0,002). Este estudo apoiou o palpite clínico de que as mulheres com asma têm dificuldade em engravidar.

Na asma eosinofílica grave com doença relacionada à imunoglobulina E (IgE), o tratamento com omalizumabe reduz o número de exacerbações e estabiliza o escore total da doença, usando a ferramenta chamada Avaliação global da eficácia do tratamento (GETE). No entanto, urticária crônica, com ou sem IgE elevada, também pode ser tratada com sucesso com omalizumabe. Indicando um efeito de classe biológica, ao lado de IgE. Os tratamentos estabilizam a doença eosinofílica, através das vias sistêmica e provavelmente anti-inflamatória, que indicam uma possibilidade promissora de reduzir o tempo até a gravidez (TTP) e aumentar a taxa de gravidez. Em um pequeno estudo da vida real (2017), 5 pacientes foram tratados com omalizumabe com asma atópica eosinofílica, inférteis e submetidos a fertilização in vitro (FIV). Os pacientes receberam tratamento duas semanas antes da implantação do embrião em seu ciclo de fertilização in vitro. Três das cinco mulheres engravidaram no tratamento de fertilização in vitro seguinte, apoiando o efeito sistêmico do omalizumabe. Por fim, as duas pacientes restantes fizeram vários tratamentos com omalizumabe, mas não engravidaram. Este estudo da vida real exige uma investigação mais aprofundada.

Ao direcionar a inflamação sistêmica com tratamento biológico, o objetivo é progredir do alívio para o tratamento da asma e, assim, aumentar o controle da asma antes e durante a gravidez. Uma estratégia de tratamento aprimorada pode aumentar a fertilidade e reduzir os resultados adversos da gravidez maternos e perinatais bem conhecidos, como pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, baixo peso ao nascer, bebês pequenos para a idade gestacional (PIG), parto prematuro e cesariana. O tratamento de fertilidade é um tratamento avançado, que é caro e estressante psicologicamente e socialmente para os casais. A infertilidade é tão comum quanto 10-15% dos casais em idade reprodutiva são afetados. Na Dinamarca, 9% da coorte anual de nascimentos nascem após tratamento de fertilidade e, entre eles, 30% são inférteis inexplicados. A prevalência da asma é de cerca de 8-10%. A verdadeira prevalência de infertilidade entre pacientes com asma é desconhecida, pois essa população é amplamente subdiagnosticada e, portanto, provavelmente maior do que o esperado, mas em um estudo recente e maior baseado em registros de 5.000 mulheres asmáticas, o suporte é que um número significativo de pacientes com asma tem tempo prolongado até a gravidez. Além disso, é inexplorado se uma asma bem tratada melhora a fertilidade aumentando a taxa de gravidez e diminuindo o tempo até a gravidez.

Um estudo de controle randomizado com omalizumabe e placebo, estratificado para contagem de eosinófilos no sangue, é, portanto, necessário.

Questões de segurança: Estudos de gravidez não estão disponíveis, mas o omalizumabe é um medicamento biológico sem investigações anteriores mostrando efeito teratogênico em estudos da vida real.

2. Contexto: A asma é uma das doenças crônicas mais comuns entre as mulheres em idade reprodutiva, caracterizada por inflamação local (nas vias aéreas) e sistêmica, obstrução reversível das vias aéreas e hiperresponsividade das vias aéreas (AHR). A doença tem uma prevalência global de aproximadamente 300 milhões de pacientes. Na sociedade ocidental, asma e infertilidade estão entre as doenças crônicas mais frequentes em adultos jovens. Vários vínculos foram estabelecidos entre a asma e a reprodução feminina, pois a asma não controlada parece estar associada à diminuição da fertilidade e ao aumento dos resultados perinatais adversos.

Recentemente, foi demonstrado que as mulheres com asma têm tempo prolongado até a gravidez (TTP) e uma tendência a um maior número de abortos espontâneos. Além disso, um estudo, analisando pacientes com asma que deram à luz recentemente a um filho completo (n = 1.000) e uma coorte de controle (n = 3.000), descobriu que o PTT era mais longo entre os asmáticos.

Esses achados, em pacientes inférteis e asmáticos, sugerem que os asmáticos apresentam inflamação local e sistêmica, provavelmente envolvendo os órgãos reprodutivos. Esta pode ser a causa da redução da taxa de sucesso da gravidez, pois é bem conhecido que alterações no ambiente inflamatório tanto sistemicamente quanto localmente no endométrio podem afetar negativamente a fertilidade. A asma materna também tem sido associada a várias complicações da gravidez, como hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia, diabetes gestacional e baixo peso para a idade gestacional. A hipótese é que um melhor controle da asma com tratamento biológico reduz a inflamação local e sistêmica, o que pode melhorar os resultados perinatais adversos e outras complicações conhecidas da gravidez.

O grupo de investidores propõe que direcionar a inflamação local e sistêmica com terapia modificadora do sistema imunológico, como medicamentos biológicos, pode melhorar a fertilidade. Um aumento na taxa de gravidez, bem como a redução da PTT, é importante para cada mulher e seu parceiro, bem como para a sociedade.

3. Estudo menor da vida real: O tratamento com esteroides orais foi tentado inúmeras vezes, mas teve pouco ou nenhum efeito na concepção, enquanto três em cada cinco pacientes com asma em terapia de fertilização in vitro, tratadas com omalizumabe, engravidaram na ovulação seguinte após a fertilização in vitro tratamento.

4. Material e métodos

4.1 Justificativa: A asma é a doença crônica mais comum entre mulheres férteis e a infertilidade é um problema crescente e generalizado em mulheres com asma. A inflamação parece ser uma possível causa da redução da fertilidade em pacientes com asma e, portanto, é o alvo da atual sugestão de tratamento. Estudos sugerem que os asmáticos têm uma microbiota alterada nos pulmões, bem como nos órgãos reprodutores femininos, que podem ser alvo de tratamento biológico. No entanto, nenhum estudo examinou o efeito nem na taxa de gravidez nem na PTT do tratamento biológico na asma.

4.2 Hipótese: O grupo de investidores propõe que a maior taxa de gravidez e o menor PTT são observados em pacientes com baixo grau de inflamação resultante da modificação do tratamento com medicamentos biológicos, avaliados em um desenho randomizado.

4.3 Finalidade:

  1. Para comparar, taxa de gravidez (positiva em coriogonadotrofinas séricas (s-hCG)) e gravidez em andamento confirmada por ultra-som na semana 7 em pacientes com asma submetidas a fertilização in vitro quando tratadas com omalizumabe ou placebo em 3 ciclos menstruais consecutivos seguidos de nascimento ou aborto.
  2. Investigar se o tratamento biológico com omalizumabe aumenta o controle inflamatório local e sistêmico (tanto no pulmão quanto no útero)
  3. Investigar a associação entre taxa de gravidez (s-hCG positivo) e gravidez em curso confirmada por ultra-som e diferentes graus e localização da inflamação asmática.
  4. Investigar a associação entre taxa de gravidez (s-hCG positivo) e gravidez em andamento confirmada por ultra-som na semana 7 e alterações na microbiota em pacientes asmáticos.

5. Desenho do estudo O medicamento experimental (PIM) - omalizumabe é fabricado e comercializado com indicação para asma grave desde 2005 e urticária crônica espontânea, mas como o projeto investigará a infertilidade em pacientes com asma do sexo feminino e isso ainda não é uma indicação para o projeto IMP será executado como um estudo de fase 2a, (prova de estudo de conceito).

Um estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, para avaliar a diferença entre omalizumabe (O) e placebo (P) na taxa de gravidez em pacientes com asma atópica.

Esquema de tratamento: Após a coleta de material (amostras de sangue, escarro, secreção da vagina, secreção do reto, microbiota) 6º dia (±1 dia) do ciclo menstrual, as pacientes serão randomizadas para o grupo omalizumabe ou placebo grupo. Não será feita coleta de material no momento da inscrição, pois esta será em época diferente dos ciclos femininos.

O tratamento é iniciado com uma injeção de peso e imunoglobulina E balanceada com omalizumabe sérico ou uma injeção de placebo. Após o tratamento com omalizumabe na ovulação será novamente coletado material (amostras de sangue, escarro, secreção da vagina, secreção do reto, secreção do útero, microbiota). Se nenhuma gravidez ocorreu após o primeiro ciclo de fertilização in vitro,

isso será repetido por 3 ciclos consecutivos de fertilização in vitro no total ou até que a gravidez ocorra.

Os indivíduos terão 1-2 semanas de avaliação (diagnóstico de asma) com coleta de material baseado em questionário a partir do momento da inscrição. As gestantes serão acompanhadas até o nascimento ou perda da gravidez após 3 fertilizações in vitro consecutivas.

Cronograma: triagem, run-in, randomização, intervenção e acompanhamento.

5.1 Recrutamento: Questionário (triagem-primeiro contato): À medida que os pacientes chegam à sua primeira consulta pré-FIV, eles recebem um formulário com 20 questionários padronizados de triagem sobre asma. Se o paciente responder sim a uma ou mais perguntas, ele será contatado e rastreado para ter asma e possível inclusão no projeto.

5.3 Cronograma

  1. Primeiro paciente em: 1º de fevereiro de 2019
  2. Último paciente em: 1º de dezembro de 2023
  3. Último tratamento/visita do último paciente: 31 de dezembro de 2023
  4. Último acompanhamento do último paciente: 31 de dezembro de 2024 (365 dias de acompanhamento)
  5. Fim da análise: 1º de junho de 2025

5.4 Diagnósticos de asma A asma é diagnosticada com base nos sintomas de asma e em um teste de asma positivo ((Manitol (dose provocativa 15% ≤ 635 mg), metacolina (dose provocativa 20% ≤ 8 μmol)), Hiperpnéia voluntária eucápnica ≥ 10% em dois pontos e reversibilidade (≥ 200 ml e ≥ 12%), pico de fluxo expiratório durante 2 semanas com pelo menos 20% de variação e 100 ml atualmente ou nos últimos 10 anos. Ou um diagnóstico anterior por um médico (5-10 anos) usando um dos métodos acima ou aumento da Ventilação Expiratória Forçada (VEF1) de 200 ml e > 12%, durante o tratamento com esteróide inalado ao longo do tempo (> 8 semanas).

5.5 Indivíduos com asma a serem incluídos no estudo Este estudo incluirá mulheres, de 18 a 40 anos de idade, inclusive. Deveriam ter asma estável com um Asthma Control Questionnaire (ACQ) ≤ 1,5. O tratamento no momento da inscrição deve seguir as diretrizes da Global Initiative for Asthma (GINA), etapa 1 a etapa 4, que é um beta2-agonista de curta duração (SABA) com ou sem tratamento contínuo com corticosteroide inalatório (ICS) e, por último, segundo controle com montelucaste ou beta2-agonista de longa duração (LABA), se necessário (GINA 1-4). Em caso de asma não controlada (ou seja, ACQ > 1,5), a inclusão deve ser adiada por 4 semanas, período em que será prescrito tratamento aumentado para asma e o paciente poderá ser reavaliado para inclusão quando ACQ ≤ 1,5 no último 2 semanas.

As mulheres a serem inscritas são inférteis devido a infertilidade por fator tubário ou infertilidade inexplicável e/ou o parceiro tem infertilidade por fator masculino. Casais inférteis por outros motivos (por exemplo, endometriose) não são incluídos

Os participantes serão randomizados em dois grupos igualmente grandes, um recebendo omalizumabe e outro recebendo placebo, por um programa baseado em computador, cego para o investigador. Será randomizado em blocos de 10, totalizando 16 blocos. Será uma atribuição aleatória automatizada de números de sujeitos a números de randomização. Esses números de randomização estão vinculados aos diferentes grupos de tratamento, que por sua vez estão vinculados aos números dos medicamentos.

Em um grupo de pacientes com asma para testar uma redução induzida por omalizumabe no número de ciclos de tratamento de fertilidade para avaliar a taxa de gravidez por transferência de embrião, quando tratada com omalizumabe indicada por taxa de gravidez de 41% (omalizumabe) a 19% de taxa de gravidez (placebo) após 3 ciclos de tratamento de fertilidade (teste de s-hCG após 2 semanas e ultrassom de gravidez em andamento após 7 semanas) e acompanhados por 1 ano. O resultado secundário é gravidez clínica confirmada por ultrassom em andamento após 3 meses e taxa de bebê levado para casa, taxa de complicação. Com um valor p de 0,05 e poder de 0,8, um grupo de 72 pacientes com asma atópica deve ser incluído em cada braço. Regulando para abandono (20%), resultando em 90 pacientes com asma atópica em cada braço.

Estratificação: Contagem de células eosinofílicas no sangue com corte de 0,3 mia/L, assegurando igual número de asmáticos eosinofílicos e não eosinofílicos em cada grupo. Também será estratificado por idade, com corte >30 anos, garantindo igual número de pacientes com alta e baixa idade em cada grupo. Haverá estratificação para baixa contagem de espermatozóides, de modo que haverá igual número de mulheres com parceiro masculino com baixa contagem de espermatozoides em cada grupo.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

66

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

      • Copenhagen, Dinamarca, DK-2100
        • Charlotte Suppli Ulrik

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 40 anos (Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

* Consentimento informado

  • Diagnóstico de asma
  • Infertilidade devido à infertilidade do fator masculino, infertilidade do fator tubário ou infertilidade inexplicável.
  • Encaminhado para tratamento de fertilização in vitro com ou sem ICSI
  • Disposição para receber tratamento com medicamentos biológicos durante o período menstrual
  • Doença controlada com um ACQ ≤ 1,5

Critério de exclusão:

  • Outras doenças respiratórias além da asma
  • Outra doença inflamatória ou uma doença que afeta a fertilidade.
  • Alergia aos medicamentos em investigação
  • Infecções respiratórias que requerem antibióticos ou tratamento antiviral dentro de 30 dias
  • TESA / TESE, endometriose
  • Infertilidade devido a outras razões além do fator masculino, fator tubário ou infertilidade inexplicável

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Triplo

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: braço omalizumabe
O tratamento é iniciado com uma injeção com peso e soro-Imunoglobulina E balanceada com omalizumabe uma vez por ciclo
O tratamento é iniciado com uma injeção de omalizumabe balanceado com peso e soro-imunoglobulina E. Após o tratamento com omalizumabe na ovulação será novamente coletado material (amostras de sangue, escarro, secreção da vagina, secreção do reto, secreção do útero, microbiota). Se nenhuma gravidez ocorrer após o primeiro ciclo de fertilização in vitro, isso será repetido por 3 ciclos consecutivos de fertilização in vitro no total ou até que a gravidez ocorra.
Comparador de Placebo: braço placebo
Os participantes receberão placebo (NaCl), uma vez por ciclo
O tratamento é iniciado com uma injeção de placebo. Após o tratamento com injeção de placebo na ovulação será novamente coletado material (amostras de sangue, escarro, secreção da vagina, secreção do reto, secreção do útero, microbiota). Se nenhuma gravidez ocorrer após o primeiro ciclo de fertilização in vitro, isso será repetido por 3 ciclos consecutivos de fertilização in vitro no total ou até que a gravidez ocorra.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de gravidez
Prazo: 7 semanas
Explorar as diferenças na taxa de gravidez entre mulheres asmáticas recebendo tratamento biológico versus mulheres asmáticas recebendo tratamento normal para asma e placebo. A taxa de gravidez é definida como soro-coriogonadotrofina positivo (na semana 2) e gravidez em andamento confirmada com ultra-som na semana 7, após 3 ciclos consecutivos de fertilização in vitro. Fim do estudo medido como nascimento de bebê nascido vivo ou gravidez mal sucedida
7 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Inflamação - grau de inflamação no escarro e no sangue antes e depois da intervenção
Prazo: 12 meses
Alteração na contagem de células eosinofílicas no escarro e no sangue (antes e após o tratamento)
12 meses
Taxa de abortos em ambos os grupos.
Prazo: 9 meses
Diferença na taxa de abortos espontâneos entre os grupos.
9 meses
Diferenças no tempo até a gravidez entre os dois grupos
Prazo: 12 meses
Tempo total desde a primeira tentativa de concepção até o primeiro dia de tratamento, tempo ajustado até a gravidez.
12 meses
Número de crianças nascidas prematuras
Prazo: 9 meses
Número de crianças nascidas prematuras em ambos os grupos
9 meses
Número de pré-eclâmpsia durante a gravidez
Prazo: 9 meses
Número de pré-eclâmpsia durante a gravidez em ambos os grupos
9 meses
Número de óbitos perinatais.
Prazo: 12 meses
Número de óbitos perinatais em ambos os grupos
12 meses
Número de crianças nascidas pequenas para a idade gestacional
Prazo: 9 meses
Número de crianças nascidas pequenas para a idade gestacional em ambos os grupos
9 meses
Peso ao nascer
Prazo: 9 meses
Diferença no peso ao nascer entre os dois grupos
9 meses
Alteração na concentração de proteína C reativa antes e depois da intervenção
Prazo: 6 meses
Alteração na proteína C reativa no sangue (antes do tratamento e após o tratamento).
6 meses
Alteração na concentração de imunoglobulina E antes e depois da intervenção
Prazo: 6 meses
Alteração na imunoglobulina E no sangue (antes do tratamento e após o tratamento).
6 meses
Número de malformações
Prazo: 5 anos
Número de malformações em ambos os grupos
5 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de janeiro de 2019

Conclusão Primária (Real)

31 de dezembro de 2023

Conclusão do estudo (Estimado)

31 de dezembro de 2029

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

26 de outubro de 2018

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

31 de outubro de 2018

Primeira postagem (Real)

1 de novembro de 2018

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

10 de janeiro de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

8 de janeiro de 2024

Última verificação

1 de janeiro de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

Planeje compartilhar dados para fins de pesquisa relevantes

Prazo de Compartilhamento de IPD

Junho de 2025 - por 5 anos

Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD

  • PROTOCOLO DE ESTUDO
  • SEIVA
  • CIF

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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