Behandling med anti-IgE monoklonalt antistof Omalizumab hos kvinder med astma, der gennemgår fertilitetsbehandling. - En Proof of Concept-undersøgelse. (PRO_ART)

Forskerne har tidligere undersøgt fertilitet hos patienter med astma (Lundbeck 2011-9502) og fundet øget tid til graviditet (TTP) hos kvinder med astma sammenlignet med ikke-astmatiske kvinder (55 vs 33 måneder, p<0,001) og kvinder med astma havde færre succesfulde graviditeter under fertilitetsbehandling (39,6 vs 60,4 %, p=0,002). Denne undersøgelse understøttede den kliniske anelse om, at kvinder med astma har svært ved at blive gravide.

Ved eosinofil svær astma med immunglobulin E (IgE)-relateret sygdom reducerer behandling med omalizumab antallet af eksacerbationer og stabiliserer sygdommens overordnede score ved hjælp af værktøjet kaldet Global evaluering af behandlingseffektivitet (GETE). Imidlertid kan kronisk nældefeber, med eller uden forhøjet IgE, også behandles med omalizumab. Indikerer en biologisk klasseeffekt ved siden af ​​IgE. Behandlingerne stabiliserer den eosinofile sygdom gennem de systemiske og højst sandsynligt de antiinflammatoriske veje, som indikerer en lovende mulighed for at reducere tiden til graviditet (TTP) og øge graviditetsraten. I et lille virkelighedsstudie (2017) blev 5 patienter behandlet med omalizumab, der havde eosinofil atopisk astma, var infertil og gennemgik in vitro fertilisering (IVF). Patienterne modtog behandling to uger før embryoimplantation i deres IVF-cyklus. Tre ud af de fem kvinder blev gravide ved den følgende IVF-behandling, hvilket understøtter den systemiske effekt af omalizumab. Endelig fik de to resterende patienter flere behandlinger med omalizumab, men de blev ikke gravide. Denne virkelige undersøgelse kræver yderligere undersøgelse.

Ved at målrette systemisk inflammation med biologisk behandling er målet at gå fra lindring til behandling af astma og derved øge astmakontrollen før og under graviditeten. En forbedret behandlingsstrategi kan øge fertiliteten og reducere velkendte moder- og perinatale uønskede graviditetsresultater såsom præeklampsi, svangerskabsdiabetes, lav fødselsvægt, lille for spædbørn i svangerskabsalder (SGA), præmatur og kejsersnit. Fertilitetsbehandling er en avanceret behandling, som er både dyr og belastende både psykisk og socialt for parrene. Infertilitet er så almindelig som 10-15% af par i den reproduktive alder er ramt. I Danmark er 9 % af den årlige fødselsårgang født efter fertilitetsbehandling, og blandt disse er 30 % uforklarligt infertile. Forekomsten af ​​astma er omkring 8-10 %. Den sande prævalens infertilitet blandt astmapatienter er ukendt, da denne population stort set er underdiagnosticeret og derfor sandsynligvis er større end forventet, men i en nyere større registerbaseret undersøgelse af 5000 astmatiske kvinder understøtter det, at et betydeligt antal astmapatienter har forlænget tid til graviditet. Desuden er det uudforsket, om en velbehandlet astma forbedrer fertiliteten ved at øge graviditetsraten og ved at sænke tiden til graviditet.

Et randomiseret kontrolforsøg med omalizumab og placebo, stratificeret for blodets eosinofiltal, er derfor nødvendig.

Sikkerhedsproblemer: Graviditetsundersøgelser er ikke tilgængelige, men omalizumab er et biologisk lægemiddel uden tidligere undersøgelser, der viser teratogene virkninger i virkelige undersøgelser.

2. Baggrund: Astma er en af ​​de mest almindelige kroniske sygdomme blandt kvinder i den fødedygtige alder karakteriseret ved både lokal (i luftvejene) og systemisk inflammation, reversibel luftvejsobstruktion og luftvejshyperresponsivitet (AHR). Sygdommen har en global udbredelse på cirka 300 millioner patienter. I det vestlige samfund er astma og infertilitet blandt de hyppigste kroniske sygdomme hos unge voksne. Adskillige sammenhænge er blevet etableret mellem astma og den kvindelige reproduktion, da ukontrolleret astma begge synes at være forbundet med nedsat fertilitet og øget ugunstige perinatale resultater.

Det har for nylig vist sig, at kvinder med astma har forlænget tid til graviditet (TTP) og en tendens til et højere antal aborter. Desuden fandt en undersøgelse, der kiggede på astmapatienter, der for nylig havde født et fuldfødt barn (n=1000) og en kontrolkohorte (n=3000), at TTP var længere blandt astmatikere.

Disse fund, hos infertile og astmapatienter, tyder på, at astmatikere både har lokal og systemisk betændelse, sandsynligvis involverer de reproduktive organer. Dette kan være årsagen til den reducerede graviditets succesrate, da det er velkendt, at ændringer i det inflammatoriske miljø både systemisk og lokalt i endometriet kan påvirke fertiliteten negativt. Maternel astma har desuden været forbundet med adskillige graviditetskomplikationer, såsom svangerskabsforhøjet blodtryk, præeklampsi, svangerskabsdiabetes og lille for svangerskabsalderen. Hypotesen er, at bedre astmakontrol med biologisk behandling reducerer lokal og systemisk inflammation, som kan forbedre uønskede perinatale udfald og andre kendte graviditetskomplikationer.

Investorgruppen foreslår, at målretning af både den lokale og systemiske inflammation med immunmodificerende terapi, såsom biologiske lægemidler, kan forbedre fertiliteten. En stigning i graviditetsraten samt reduktion af TTP er vigtig for den enkelte kvinde og hendes partner samt samfundet.

3. Mindre virkelighedsundersøgelse: Behandling med oral steroid er blevet forsøgt adskillige gange, men har ringe eller ingen effekt på undfangelsen, hvorimod tre ud af fem patienter med astma i IVF-behandling, behandlet med omalizumab, blev gravide ved den følgende ægløsning efter IVF behandling.

4. Materiale og metoder

4.1 Begrundelse: Astma er den mest almindelige kroniske sygdom blandt fertile kvinder, og infertilitet er et stigende og udbredt problem hos kvinder med astma. Inflammation synes at være en mulig årsag til den nedsatte fertilitet blandt astmapatienter og er derfor målet for det aktuelle behandlingsforslag. Undersøgelser tyder på, at astmatikere har en ændret mikrobiota i lungerne såvel som i de kvindelige reproduktionsorganer, som kunne målrettes med biologisk behandling. Ingen undersøgelser har dog undersøgt effekten på hverken graviditetsrate eller TTP af biologisk behandling ved astma.

4.2 Hypotese: Investorgruppen foreslår, at den højeste graviditetsrate og den korteste TTP ses hos patienter med lav betændelsesgrad som følge af modificeret behandling med biologiske lægemidler vurderet i et randomiseret design.

4.3 Formål:

1. Til sammenligning, graviditetsrate (positiv i serum-Choriogonadotropiner (s-hCG)) og igangværende graviditet bekræftet med ultralyd i uge 7 hos astmapatienter, der gennemgår IVF, når de behandles med enten omalizumab eller placebo ved 3 på hinanden følgende menstruationscyklusser efterfulgt af fødsel eller abort.
2. At undersøge om biologisk behandling med omalizumab øger både lokal og systemisk inflammatorisk kontrol (både i lunge og livmoder)
3. For at undersøge sammenhængen mellem, graviditetsrate (positiv s-hCG) og igangværende graviditet bekræftet af ultralyd og forskellige grader og placering af astmatisk inflammation.
4. For at undersøge sammenhængen mellem, graviditetsrate (positiv s-hCG) og igangværende graviditet bekræftet ved ultralyd i uge 7 og ændringer i mikrobiotaen hos astmatiske patienter.

5. Undersøgelsesdesign Undersøgelseslægemidlet (IMP) - omalizumab er fremstillet og markedsført med indikation for svær astma siden 2005 og kronisk spontan nældefeber, men da projektet vil undersøge infertilitet hos kvindelige astmapatienter, og dette er endnu ikke en indikation for IMP vil projektet blive kørt som en fase 2a-undersøgelse (proof of concept-undersøgelse).

En randomiseret, dobbeltblindet, parallel gruppeundersøgelse til at evaluere forskellen mellem omalizumab (O) og placebo (P) på graviditetsraten hos patienter med atopisk astma.

Behandlingsplan: Efter indsamling af materiale (blodprøver, opspyt, sekretion af skeden, sekretion af endetarmen, mikrobiota) 6. dag (±1 dag) af menstruationscyklussen, vil patienterne blive randomiseret i enten omalizumab-gruppen eller placebo gruppe. Der vil ikke blive indsamlet materiale på tidspunktet for tilmelding, da dette vil være på et andet tidspunkt af kvindecyklusserne.

Behandlingen påbegyndes med én injektion med vægt og serum-immunglobulin E balanceret omalizumab eller én injektion placebo. Efter omalizumab behandling ved ægløsning vil det igen blive opsamlet materiale (blodprøver, opspyt, sekretion af skeden, sekretion af endetarmen, sekretion af livmoderen, mikrobiota). Hvis der ikke er sket graviditet efter første IVF-cyklus,

dette vil blive gentaget i 3 på hinanden følgende IVF-cyklusser i alt, eller indtil graviditeten har fundet sted.

Forsøgspersonerne vil have 1-2 ugers indkøring (diagnose af astma) med indsamling af spørgeskemabaseret materiale fra indskrivningstidspunktet. Gravide forsøgspersoner vil blive fulgt op indtil fødslen eller tab af graviditet efter 3 på hinanden følgende IVF.

Tidsplan: Screening, indkøring, Randomisering, intervention og opfølgning.

5.1 Rekruttering: Spørgeskema (screening-første kontakt): Når patienterne kommer til deres første præ-IVF-konsultation, vil de få udleveret et skema med 20 standardiserede screeningsspørgeskemaer vedrørende astma. Hvis patienten svarer ja til et eller flere spørgsmål, vil de blive kontaktet og screenet for at have astma og eventuel inklusion i projektet.

5.3 Tidslinje

1. Første patient i: 1. februar 2019
2. Sidste patient i: 1. december 2023
3. Sidste patient sidste behandling/besøg: 31. december 2023
4. Sidste patienter sidste opfølgning: 31. december 2024 (365 dages opfølgning)
5. Slut på analyse: 1. juni 2025

5.4 Astmadiagnoser Astma diagnosticeres enten ud fra astmasymptomer og en positiv astmatest ((Mannitol (Provocativ dosis 15% ≤ 635 mg), methacholin (Provocerende dosis 20% ≤ 8 μmol)), Eucapnic Voluntary Hyperpnea ≥ 10% og reversibilitet (≥ 200 ml og ≥ 12%), Peak-ekspiratorisk flow i løbet af 2 uger med mindst 20% variation og 100 ml i øjeblikket eller inden for de sidste 10 år. Eller en tidligere diagnose af en læge (5-10 år) ved hjælp af en af ​​ovenstående metoder eller forøgelse af forceret eksspiratorisk ventilation (FEV1) på 200 ml og > 12 %, under behandling med inhalationssteroid over tid (> 8 uger).

5.5 Astmapersoner, der skal inkluderes i undersøgelsen. Denne undersøgelse vil inkludere kvinder i alderen 18 - 40 år. De bør have stabil astma med et astmakontrolspørgeskema (ACQ) ≤ 1,5. Behandlingen på tidspunktet for indskrivningen bør være Global Initiative for Astma (GINA) retningslinjer, trin 1 til trin 4, som er korttidsvirkende beta2-agonist (SABA) med eller uden kontinuerlig behandling med inhaleret kortikosteroid (ICS), og til sidst yderligere sekund. controller med montelukast eller langtidsvirkende beta2-agonist (LABA), hvis nødvendigt (GINA 1-4). I tilfælde af ukontrolleret astma (dvs. ACQ > 1,5), bør inklusion udskydes i 4 uger, i hvilken periode øget astmabehandling vil blive ordineret, og patienten kan genscreenes for tilmelding, når ACQ ≤ 1,5 over den sidste 2 uger.

Kvinder, der skal indskrives, er infertile på grund af tubal faktor infertilitet eller uforklarlig infertilitet og/eller partneren har mandlig faktor infertilitet. Par, der er infertile af andre årsager (f.eks. endometriose), er ikke inkluderet

Deltagerne vil blive randomiseret i to lige store grupper, en der får omalizumab og en der får placebo, af et computerbaseret program, blindet for investigator. Det vil blive randomiseret til blokke af 10, i alt 16 blokke. Det vil være automatiseret tilfældig tildeling af emnenumre til randomiseringsnumre. Disse randomiseringstal er knyttet til de forskellige behandlingsarme, som igen er knyttet til medicinnumre.

I en gruppe af astmapatienter for at teste en omalizumab-induceret reduktion i antallet af cyklusser af fertilitetsbehandling for at evaluere graviditetsraten pr. embryooverførsel, ved behandling med omalizumab indiceret med 41 % graviditetsrate (omalizumab) til 19 % graviditetsrate (placebo) efter 3 cyklusser af fertilitetsbehandling (s-hCG-test efter 2 uger og igangværende graviditetsultralyd efter 7 uger) og fulgt i 1 år. Sekundært resultat er ultralydsbekræftede kliniske graviditeter, der fortsætter efter 3 måneder, og hastigheden for komplikation af babyer. Med en p-værdi på 0,05 og power på 0,8 bør en gruppe på 72 patienter med atopisk astma inkluderes i hver arm. Regulerer for drop-out (20%), hvilket resulterer i 90 atopiske astmapatienter i hver arm.

Stratificering: Blodtal af eosinofile celler med en cut-off 0,3 mia/L, hvilket sikrer lige mange eosinofile og ikke-eosinofile astmapatienter i hver gruppe. Det vil også blive stratificeret for alder, med et snit på >30 år, hvilket sikrer lige mange patienter med høj og lav alder i hver gruppe. Der vil blive stratificeret for lavt sædtal, således at det bliver lige mange kvinder med en mandlig partner med lavt sædtal i hver gruppe.