Behandling med anti-IgE monoklonalt antistoff Omalizumab hos kvinner med astma som gjennomgår fertilitetsbehandling. - En Proof of Concept-studie. (PRO_ART)

Etterforskerne har tidligere undersøkt fertilitet hos pasienter med astma (Lundbeck 2011-9502), og funnet økt tid til graviditet (TTP) hos kvinner med astma sammenlignet med ikke-astmatiske kvinner (55 vs 33 måneder, p<0,001) og kvinner med astma hadde færre vellykkede graviditeter under fertilitetsbehandling (39,6 vs 60,4 %, p=0,002). Denne studien støttet den kliniske anelsen om at kvinner med astma har problemer med å bli gravide.

Ved eosinofil alvorlig astma med immunglobulin E (IgE)-relatert sykdom, reduserer behandling med omalizumab antall eksaserbasjoner og stabiliserer sykdommens totalpoengsum, ved å bruke verktøyet som heter Global evaluering av behandlingseffektivitet (GETE). Imidlertid kan kronisk elveblest, med eller uten forhøyet IgE, også behandles vellykket med omalizumab. Indikerer en biologisk klasseeffekt, ved siden av IgE. Behandlingene stabiliserer den eosinofile sykdommen, gjennom de systemiske og mest sannsynlig antiinflammatoriske veiene, som indikerer en lovende mulighet for å redusere tid til graviditet (TTP) og øke graviditetsraten. I en liten virkelighetsstudie (2017) ble 5 pasienter behandlet med omalizumab som hadde eosinofil atopisk astma, var infertil og gjennomgikk in vitro fertilisering (IVF). Pasientene fikk behandling to uker før embryoimplantasjon i sin IVF-syklus. Tre av de fem kvinnene ble gravide ved følgende IVF-behandling, noe som støttet den systemiske effekten av omalizumab. Til slutt hadde de to gjenværende pasientene flere behandlinger med omalizumab, men ble ikke gravide. Denne virkelige studien krever ytterligere undersøkelser.

Ved å målrette systemisk betennelse med biologisk behandling er målet å gå fra å lindre til å behandle astma og derved øke astmakontrollen før og under svangerskapet. En forbedret behandlingsstrategi kan øke fruktbarheten og redusere velkjente uønskede svangerskapsutfall hos mor og perinatale som svangerskapsforgiftning, svangerskapsdiabetes, lav fødselsvekt, liten for svangerskapsalder (SGA), prematur og keisersnitt. Fertilitetsbehandling er en avansert behandling, som er både kostbar og belastende både psykisk og sosialt for parene. Infertilitet er så vanlig som 10-15% av par i den reproduktive alder er rammet. I Danmark er 9 % av den årlige fødselskohorten født etter fertilitetsbehandling, og blant disse er 30 % uforklarlig infertile. Prevalensen av astma er ca. 8-10 %. Den sanne prevalensen av infertilitet blant astmapasienter er ukjent da denne populasjonen i stor grad er underdiagnostisert og derfor sannsynligvis større enn forventet, men i en nyere større registerbasert studie av 5000 astmatiske kvinner, støtter det at et betydelig antall astmapasienter har forlenget tid til graviditet. Videre er det uutforsket om en godt behandlet astma forbedrer fruktbarheten ved å øke graviditetsraten og ved å redusere tiden til graviditet.

En randomisert kontrollstudie med omalizumab og placebo, stratifisert for antall eosinofiler i blodet, er derfor nødvendig.

Sikkerhetsproblemer: Graviditetsstudier er ikke tilgjengelige, men omalizumab er et biologisk medikament uten tidligere undersøkelser som viser teratogene effekter i virkelige studier.

2. Bakgrunn: Astma er en av de vanligste kroniske sykdommene blant kvinner i reproduktiv alder preget av både lokal (i luftveiene) og systemisk betennelse, reversibel luftveisobstruksjon og luftveishyperresponsivitet (AHR). Sykdommen har en global prevalens på omtrent 300 millioner pasienter. I det vestlige samfunnet er astma og infertilitet blant de hyppigste kroniske sykdommene hos unge voksne. Flere koblinger er etablert mellom astma og kvinnelig reproduksjon, da ukontrollert astma begge ser ut til å være assosiert med redusert fertilitet og øke uønskede perinatale utfall.

Det har nylig vist seg at kvinner med astma har forlenget tid til graviditet (TTP) og en tendens til et høyere antall spontanaborter. Videre fant en studie, som så på astmapasienter som nylig hadde født et fullfødt barn (n=1000) og en kontrollkohort (n=3000), at TTP var lengre blant astmatikere.

Disse funnene, hos infertile og astmapasienter, tyder på at astmatikere både har lokal og systemisk betennelse sannsynligvis involverer reproduktive organer. Dette kan være årsaken til den reduserte svangerskapets suksessrate, da det er velkjent at endringer i det inflammatoriske miljøet både systemisk og lokalt i endometriet kan påvirke fertiliteten negativt. Maternal astma har dessuten vært assosiert med flere svangerskapskomplikasjoner, som svangerskapshypertensjon, svangerskapsforgiftning, svangerskapsdiabetes og liten for svangerskapsalderen. Hypotesen er at bedre astmakontroll med biologisk behandling reduserer lokal og systemisk betennelse som kan forbedre uønskede perinatale utfall og andre kjente svangerskapskomplikasjoner.

Investorgruppen foreslår at målretting av både lokal og systemisk betennelse med immunmodifiserende terapi, slik som biologiske legemidler, kan forbedre fruktbarheten. Økt svangerskapsrate samt reduksjon i TTP er viktig for den enkelte kvinne og hennes partner, så vel som samfunnet.

3. Mindre virkelighetsstudie: Behandling med orale steroider har blitt forsøkt flere ganger, men har liten eller ingen effekt på unnfangelsen, mens tre av fem pasienter med astma i IVF-behandling, behandlet med omalizumab, ble gravide ved følgende eggløsning etter IVF behandling.

4. Materiale og metoder

4.1 Begrunnelse: Astma er den vanligste kroniske sykdommen blant fertile kvinner, og infertilitet er et økende og utbredt problem hos kvinner med astma. Betennelse ser ut til å være en mulig årsak til redusert fertilitet blant astmapasienter og er derfor målet for det nåværende behandlingsforslaget. Studier tyder på at astmatikere har en endret mikrobiota i lungene så vel som i de kvinnelige reproduksjonsorganene, som kan bli målrettet med biologisk behandling. Ingen studier har imidlertid undersøkt effekten på verken graviditetsrate eller TTP av biologisk behandling ved astma.

4.2 Hypotese: Investorgruppen foreslår at høyest graviditetsrate og korteste TTP sees hos pasienter med lav grad av betennelse som følge av modifisert behandling med biologiske legemidler, vurdert i et randomisert design.

4.3 Formål:

1. For å sammenligne, graviditetsrate (positiv i serum-Choriogonadotropiner (s-hCG)) og pågående graviditet bekreftet med ultralyd i uke 7 hos astmapasienter som gjennomgår IVF når de ble behandlet med enten omalizumab eller placebo ved 3 påfølgende menstruasjonssykluser fulgt til fødsel eller abort.
2. For å undersøke om biologisk behandling med omalizumab øker både lokal og systemisk inflammatorisk kontroll (både i lunge og livmor)
3. For å undersøke sammenhengen mellom, graviditetsrate (positiv s-hCG) og pågående graviditet bekreftet av ultralyd og ulike grader og lokalisering av astmatisk betennelse.
4. For å undersøke sammenhengen mellom, graviditetsrate (positiv s-hCG) og pågående graviditet bekreftet med ultralyd i uke 7 og endringer i mikrobiota hos astmatiske pasienter.

5. Studiedesign Undersøkelsesmedisinen (IMP) - omalizumab er produsert og markedsført med indikasjon for alvorlig astma siden 2005 og kronisk spontan urticaria, men da prosjektet skal undersøke infertilitet hos kvinnelige astmapasienter og dette er foreløpig ikke en indikasjon for IMP vil prosjektet kjøres som en fase 2a-studie (proof of concept-studie).

En randomisert, dobbeltblindet, parallell gruppestudie for å evaluere forskjellen mellom omalizumab (O) og placebo (P) på graviditetsrate hos pasienter med atopisk astma.

Behandlingsplan: Etter innsamling av materiale (blodprøver, sputum, sekresjon av skjeden, sekresjon av rektum, mikrobiota) 6. dag (±1 dag) av menstruasjonssyklusen, vil pasientene bli randomisert i enten omalizumab-gruppen eller placebo gruppe. Det vil ikke bli foretatt innsamling av materiale ved påmelding, da dette vil være på annen tid av kvinnesyklusene.

Behandlingen startes med én injeksjon med vekt og serum-immunglobulin E balansert omalizumab eller én injeksjon placebo. Etter omalizumab-behandling ved eggløsning vil det igjen samles opp materiale (blodprøver, oppspytt, sekresjon av skjeden, sekresjon av endetarmen, sekresjon av livmor, mikrobiota). Hvis ingen graviditet har oppstått etter første IVF-syklus,

dette vil gjentas i 3 påfølgende IVF-sykluser totalt eller til graviditet har inntruffet.

Forsøkspersonene vil ha 1-2 ukers innkjøring (diagnose av astma) med innsamling av spørreskjemabasert materiale fra innskrivningstidspunktet. Gravide forsøkspersoner vil bli fulgt opp frem til fødsel eller tap av svangerskap etter 3 påfølgende IVF.

Tidsplan: Screening, innkjøring, Randomisering, intervensjon og oppfølging.

5.1 Rekruttering: Spørreskjema (screening-første kontakt): Når pasientene kommer til sin første pre-IVF-konsultasjon, vil de få utdelt et skjema med 20 standardiserte screeningsspørreskjemaer vedrørende astma. Dersom pasienten svarer ja på ett eller flere spørsmål vil de bli kontaktet og screenet for å ha astma og mulig inkludering i prosjektet.

5.3 Tidslinje

1. Første pasient i: 1. februar 2019
2. Siste pasient i: 1. desember 2023
3. Siste pasient siste behandling/besøk: 31. desember 2023
4. Siste pasient siste oppfølging: 31. desember 2024 (365 dager med oppfølging)
5. Slutt på analyse: 1. juni 2025

5.4 Astmadiagnoser Astma diagnostiseres enten basert på astmasymptomer og en positiv astmatest ((Mannitol (provoserende dose 15 % ≤ 635 mg), metakolin (provoserende dose 20 % ≤ 8 μmol)), Eucapnic Voluntary Hyperpnea ≥ 10 % og reversibilitet (≥ 200 ml og ≥ 12 %), maksimal ekspirasjonsstrøm i løpet av 2 uker med minst 20 % variasjon og 100 ml for tiden eller i løpet av de siste 10 årene. Eller en tidligere diagnose av lege (5-10 år) ved bruk av en av metodene ovenfor eller økning i Forced Expiratory Ventilation (FEV1) på 200 ml og > 12 %, under behandling med inhalasjonssteroid over tid (> 8 uker).

5.5 Astmapersoner som skal inkluderes i studien Denne studien vil inkludere kvinner i alderen 18-40 år. De bør ha stabil astma med et astmakontrollspørreskjema (ACQ) ≤ 1,5. Behandlingen ved påmelding bør være Global Initiative for Asthma (GINA) retningslinjer, trinn 1 til trinn 4, som er korttidsvirkende beta2-agonist (SABA) med eller uten kontinuerlig behandling med inhalert kortikosteroid (ICS), og til slutt, ytterligere sekund kontroller med montelukast eller langtidsvirkende beta2-agonist (LABA), om nødvendig (GINA 1-4). Ved ukontrollert astma (dvs. ACQ > 1,5), bør inklusjonen utsettes i 4 uker, i denne perioden vil økt astmabehandling bli foreskrevet og pasienten kan screenes på nytt for innmelding når ACQ ≤ 1,5 i løpet av den siste tiden 2 uker.

Kvinner som skal registreres er infertile på grunn av tubal faktor infertilitet eller uforklarlig infertilitet og / eller partneren har mannlig faktor infertilitet. Par som er infertile på grunn av andre årsaker (for eksempel endometriose) er ikke inkludert

Deltakerne vil bli randomisert i to like store grupper, én som får omalizumab og én som får placebo, av et databasert program, blindet for etterforskeren. Det vil bli randomisert til blokker på 10, totalt 16 blokker. Det vil være automatisert tilfeldig tildeling av fagnummer til randomiseringsnummer. Disse randomiseringstallene er knyttet til de ulike behandlingsarmene, som igjen er knyttet til medikamentnummer.

I en gruppe astmapasienter for å teste en omalizumab-indusert reduksjon i antall sykluser av fertilitetsbehandling for å evaluere graviditetsraten per embryooverføring, når behandlet med omalizumab indikert med 41 % graviditetsrate (omalizumab) til 19 % graviditetsrate (placebo) etter 3 sykluser av fertilitetsbehandling (s-hCG-test etter 2 uker og pågående svangerskapsultralyd etter 7 uker) og fulgt i 1 år. Sekundært utfall er ultralydbekreftede kliniske svangerskap som pågår etter 3 måneder og frekvensen av komplikasjoner med babyen. Med en p-verdi på 0,05 og kraft på 0,8 bør en gruppe på 72 pasienter med atopisk astma inkluderes i hver arm. Regulerer for frafall (20 %), noe som resulterer i 90 atopiske astmapasienter i hver arm.

Stratifisering: Antall eosinofile celler i blod med en cut-off 0,3 mia/L, noe som sikrer like mange eosinofile og ikke-eosinofile astmapasienter i hver gruppe. Det skal også stratifiseres for alder, med et kutt på >30 år, for å sikre like mange pasienter med høy og lav alder i hver gruppe. Det vil bli stratifisert for lavt spermantall, slik at det blir like mange kvinner med en mannlig partner med lavt spermantall i hver gruppe.