Traitement avec l'omalizumab, anticorps monoclonal anti-IgE, chez les femmes asthmatiques subissant un traitement de fertilité. - Une étude de preuve de concept. (PRO_ART)

Les chercheurs ont déjà étudié la fertilité chez des patientes asthmatiques (Lundbeck 2011-9502) et ont constaté une augmentation du délai jusqu'à la grossesse (TTP) chez les femmes asthmatiques par rapport aux femmes non asthmatiques (55 mois contre 33 mois, p<0,001) et aux femmes asthmatiques. ont eu moins de grossesses réussies pendant le traitement de fertilité (39,6 contre 60,4 %, p = 0,002). Cette étude a confirmé l'intuition clinique selon laquelle les femmes asthmatiques ont des difficultés à devenir enceintes.

Dans l'asthme sévère à éosinophiles avec maladie liée aux immunoglobulines E (IgE), le traitement par omalizumab réduit le nombre d'exacerbations et stabilise le score global de la maladie, en utilisant l'outil appelé Évaluation globale de l'efficacité du traitement (GETE). Cependant, l'urticaire chronique, avec ou sans élévation des IgE, peut également être traitée avec succès par l'omalizumab. Indiquant un effet de classe biologique, à côté des IgE. Les traitements stabilisent la maladie éosinophile, par les voies systémiques et très probablement anti-inflammatoires, ce qui indique une possibilité prometteuse de réduire le délai de grossesse (TTP) et d'augmenter le taux de grossesse. Dans une petite étude en vie réelle (2017), 5 patients ont été traités par omalizumab qui souffraient d'asthme atopique à éosinophiles, étaient infertiles et ont subi une fécondation in vitro (FIV). Les patients ont reçu un traitement deux semaines avant l'implantation de l'embryon dans leur cycle de FIV. Trois des cinq femmes sont tombées enceintes lors du traitement de FIV suivant, confirmant l'effet systémique de l'omalizumab. Enfin, les deux patientes restantes ont eu plusieurs traitements par omalizumab, mais ne sont pas tombées enceintes. Cette étude en situation réelle appelle une enquête plus approfondie.

En ciblant l'inflammation systémique avec un traitement biologique, l'objectif est de passer du soulagement au traitement de l'asthme et ainsi d'augmenter le contrôle de l'asthme avant et pendant la grossesse. Une stratégie de traitement améliorée peut augmenter la fertilité et réduire les issues de grossesse indésirables maternelles et périnatales bien connues telles que la prééclampsie, le diabète gestationnel, le faible poids à la naissance, les nourrissons petits pour l'âge gestationnel (SGA), l'accouchement prématuré et la césarienne. Le traitement de la fertilité est un traitement avancé, à la fois coûteux et stressant psychologiquement et socialement pour les couples. L'infertilité est aussi fréquente que 10 à 15 % des couples en âge de procréer sont touchés. Au Danemark, 9 % de la cohorte annuelle des naissances est née après un traitement de fertilité, et parmi ceux-ci, 30 % sont infertiles inexpliqués. La prévalence de l'asthme est d'environ 8 à 10 %. La véritable prévalence de l'infertilité chez les patientes asthmatiques est inconnue car cette population est largement sous-diagnostiquée et donc probablement plus importante que prévu, mais dans une récente étude plus large basée sur un registre de 5000 femmes asthmatiques, il est prouvé qu'un nombre important de patientes asthmatiques ont un délai prolongé jusqu'à la grossesse. De plus, on ne sait pas si un asthme bien traité améliore la fertilité en augmentant le taux de grossesse et en réduisant le délai de grossesse.

Un essai contrôlé randomisé avec omalizumab et placebo, stratifié pour le nombre d'éosinophiles sanguins, est donc nécessaire.

Problèmes d'innocuité : aucune étude sur la grossesse n'est disponible, mais l'omalizumab est un médicament biologique pour lequel aucune étude antérieure n'a montré d'effet tératogène dans des études en vie réelle.

2. Contexte : L'asthme est l'une des maladies chroniques les plus courantes chez les femmes en âge de procréer, caractérisée par une inflammation locale (dans les voies respiratoires) et systémique, une obstruction réversible des voies respiratoires et une hyperréactivité des voies respiratoires (HRA). La maladie a une prévalence mondiale d'environ 300 millions de patients. Dans la société occidentale, l'asthme et l'infertilité sont parmi les maladies chroniques les plus fréquentes chez les jeunes adultes. Plusieurs liens ont été établis entre l'asthme et la reproduction féminine, car l'asthme non contrôlé semble à la fois être associé à une diminution de la fertilité et à une augmentation des issues périnatales indésirables.

Il a récemment été démontré que les femmes asthmatiques ont un délai prolongé jusqu'à la grossesse (TTP) et une tendance à un nombre plus élevé de fausses couches. En outre, une étude portant sur des patients asthmatiques ayant récemment donné naissance à un enfant né (n = 1 000) et une cohorte témoin (n = 3 000) a révélé que le TTP était plus long chez les asthmatiques.

Ces résultats, chez les patients infertiles et asthmatiques, suggèrent que les asthmatiques ont à la fois une inflammation locale et systémique impliquant probablement les organes reproducteurs. Cela peut être la cause du taux de réussite réduit de la grossesse, car il est bien connu que les changements dans l'environnement inflammatoire à la fois systémique et local dans l'endomètre peuvent affecter négativement la fertilité. L'asthme maternel a en outre été associé à plusieurs complications de la grossesse, telles que l'hypertension gestationnelle, la prééclampsie, le diabète gestationnel et la petite taille pour l'âge gestationnel. L'hypothèse est qu'un meilleur contrôle de l'asthme avec un traitement biologique réduit l'inflammation locale et systémique, ce qui peut améliorer les issues périnatales indésirables et d'autres complications connues de la grossesse.

Le groupe d'investisseurs propose que le ciblage à la fois de l'inflammation locale et systémique avec un traitement immunomodulateur, tel que des médicaments biologiques, pourrait améliorer la fertilité. Une augmentation du taux de grossesse ainsi qu'une réduction du TTP sont importantes pour la femme et son partenaire, ainsi que pour la société.

3. Étude mineure en vie réelle : le traitement avec des stéroïdes oraux a été essayé à plusieurs reprises, mais n'a que peu ou pas d'effet sur la conception, alors que trois patientes asthmatiques sur cinq en thérapie de FIV, traitées par l'omalizumab, sont tombées enceintes à l'ovulation suivante après la FIV. traitement.

4. Matériel et méthodes

4.1 Justification : L'asthme est la maladie chronique la plus courante chez les femmes fertiles et l'infertilité est un problème croissant et répandu chez les femmes asthmatiques. L'inflammation semble être une cause possible de la diminution de la fertilité chez les patients asthmatiques et est donc la cible de la proposition de traitement actuelle. Des études suggèrent que les asthmatiques ont un microbiote altéré dans les poumons ainsi que dans les organes reproducteurs féminins, ce qui pourrait être ciblé par un traitement biologique. Cependant, aucune étude n'a examiné l'effet ni sur le taux de grossesse ni sur le TTP du traitement biologique de l'asthme.

4.2 Hypothèse : Le groupe d'investisseurs propose que le taux de grossesse le plus élevé et le TTP le plus court soient observés chez les patientes présentant un faible degré d'inflammation résultant d'un traitement modifié avec des médicaments biologiques, évalué dans une conception randomisée.

4.3 Objet :

1. Pour comparer, le taux de grossesse (positif dans le sérum-choriogonadotrophines (s-hCG)) et la grossesse en cours confirmée par échographie à la semaine 7 chez les patientes asthmatiques subissant une FIV lorsqu'elles sont traitées avec omalizumab ou un placebo à 3 cycles menstruels consécutifs suivis jusqu'à l'accouchement ou l'avortement.
2. Étudier si le traitement biologique par omalizumab augmente le contrôle inflammatoire local et systémique (à la fois dans les poumons et l'utérus)
3. Étudier l'association entre le taux de grossesse (s-hCG positif) et la grossesse en cours confirmée par ultrasons et différents degrés et localisation de l'inflammation asthmatique.
4. Étudier l'association entre le taux de grossesse (s-hCG positif) et la grossesse en cours confirmée par ultrasons à la semaine 7 et les modifications du microbiote chez les patients asthmatiques.

5. Conception de l'étude Le médicament expérimental (IMP) - l'omalizumab est fabriqué et commercialisé avec une indication pour l'asthme sévère depuis 2005 et l'urticaire chronique spontanée, mais comme le projet étudiera l'infertilité chez les patientes asthmatiques et que ce n'est pas encore une indication pour l'IMP le projet sera exécuté comme une étude de phase 2a, (étude de preuve de concept).

Une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, pour évaluer la différence entre l'omalizumab (O) et le placebo (P) sur le taux de grossesse chez les patientes souffrant d'asthme atopique.

Schéma de traitement : Après prélèvement du matériel (prélèvements sanguins, crachats, sécrétions du vagin, sécrétions du rectum, microbiote) 6ème jour (±1 jour) du cycle menstruel, les patientes seront randomisées soit dans le groupe omalizumab soit dans le groupe placebo groupe. Aucune collecte de matériel ne sera effectuée au moment de l'inscription, car celle-ci se fera à des moments différents des cycles féminins.

Le traitement est initié par une injection d'omalizumab équilibré poids et immunoglobuline E sérique ou une injection de placebo. Après un traitement à l'omalizumab lors de l'ovulation il sera à nouveau prélevé du matériel (prélèvements sanguins, crachats, sécrétions du vagin, sécrétions du rectum, sécrétions de l'utérus, microbiote). Si aucune grossesse n'est survenue après le premier cycle de FIV,

ceci sera répété pendant 3 cycles de FIV consécutifs au total ou jusqu'à ce qu'une grossesse se produise.

Les sujets auront 1 à 2 semaines de rodage (diagnostic de l'asthme) avec collecte de matériel basé sur un questionnaire à partir du moment de l'inscription. Les sujets enceintes seront suivis jusqu'à la naissance ou la perte de grossesse après 3 FIV consécutives.

Calendrier : Dépistage, rodage, randomisation, intervention et suivi.

5.1 Recrutement : Questionnaire (dépistage-premier contact) : Lors de leur première consultation pré-FIV, les patientes se voient remettre un formulaire avec 20 questionnaires de dépistage standardisés concernant l'asthme. Si le patient répond oui à une ou plusieurs questions, il sera contacté et soumis à un dépistage de l'asthme et une éventuelle inclusion dans le projet.

5.3 Chronologie

1. Premier patient en : 1er février 2019
2. Dernier patient en : 1er décembre 2023
3. Dernier traitement/dernière visite du dernier patient : 31 décembre 2023
4. Derniers patients au dernier suivi : 31 décembre 2024 (365 jours de suivi)
5. Fin d'analyse : 1er juin 2025

5.4 Diagnostics d'asthme L'asthme est diagnostiqué sur la base soit des symptômes d'asthme et d'un test d'asthme positif ((Mannitol (dose provocatrice 15 % ≤ 635 mg), méthacholine (dose provocatrice 20 % ≤ 8 μmol)), hyperpnée volontaire eucapnique ≥ 10 % sur deux points et réversibilité (≥ 200 ml et ≥ 12 %), débit expiratoire de pointe pendant 2 semaines avec au moins 20 % de variation et 100 ml actuellement ou au cours des 10 dernières années. Soit diagnostic antérieur par un médecin (5-10 ans) utilisant l'une des méthodes ci-dessus ou augmentation de la Ventilation Expiratoire Forcée (VEM1) de 200 ml et > 12 %, lors d'un traitement par stéroïde inhalé dans le temps (> 8 semaines).

5.5 Sujets asthmatiques à inclure dans l'étude Cette étude recrutera des femmes âgées de 18 à 40 ans inclus. Ils doivent avoir un asthme stable avec un Asthma Control Questionnaire (ACQ) ≤ 1,5. Le traitement au moment de l'inscription doit être conforme aux directives de la Global Initiative for Asthma (GINA), étape 1 à étape 4, qui est un bêta2-agoniste à courte durée d'action (SABA) avec ou sans traitement continu avec un corticostéroïde inhalé (ICS), et enfin, un deuxième traitement supplémentaire. contrôleur avec montélukast ou bêta2-agoniste à longue durée d'action (LABA), si nécessaire (GINA 1-4). En cas d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire ACQ > 1,5), l'inclusion doit être reportée de 4 semaines, période au cours de laquelle un traitement accru de l'asthme sera prescrit et le patient pourra être redépisté pour l'inscription lorsque ACQ ≤ 1,5 au cours de la dernière 2 semaines.

Les femmes à inscrire sont infertiles en raison d'une infertilité tubaire ou d'une infertilité inexpliquée et / ou le partenaire a une infertilité masculine. Les couples infertiles pour d'autres raisons (par exemple l'endométriose) ne sont pas inclus

Les participants seront randomisés en deux groupes de même taille, l'un recevant l'omalizumab et l'autre recevant le placebo, par un programme informatique, en aveugle à l'investigateur. Il sera randomisé en blocs de 10, au total 16 blocs. Il s'agira d'une attribution aléatoire automatisée des numéros de sujet aux numéros de randomisation. Ces numéros de randomisation sont liés aux différents bras de traitement, qui à leur tour sont liés aux numéros de médicaments.

Dans un groupe de patients asthmatiques pour tester une réduction induite par l'omalizumab du nombre de cycles de traitement de fertilité pour évaluer le taux de grossesse par transfert d'embryon, lorsqu'il est traité avec l'omalizumab indiqué par un taux de grossesse de 41 % (omalizumab) à 19 % de taux de grossesse (placebo) après 3 cycles de traitement de fertilité (test s-hCG après 2 semaines et échographie de grossesse en cours après 7 semaines) et suivis pendant 1 an. Le résultat secondaire est les grossesses cliniques confirmées par échographie en cours après 3 mois et le taux de bébé à emporter, le taux de complications. Avec une valeur p de 0,05 et une puissance de 0,8, un groupe de 72 patients asthmatiques atopiques devrait être inclus dans chaque bras. Régulation de l'abandon (20%), résultant en 90 patients asthmatiques atopiques dans chaque bras.

Stratification : Numération des cellules éosinophiles sanguines avec un seuil de 0,3 mia/L, garantissant un nombre égal de patients asthmatiques éosinophiles et non éosinophiles dans chaque groupe. Il sera également stratifié selon l'âge, avec une réduction de plus de 30 ans, garantissant un nombre égal de patients d'âge élevé et bas dans chaque groupe. Il y aura une stratification pour un faible nombre de spermatozoïdes, de sorte qu'il y aura un nombre égal de femmes avec un partenaire masculin avec un faible nombre de spermatozoïdes dans chaque groupe.