CTLA4(Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) Haploinsufficiency에서 만성 혈구감소증 치료를 위한 Abatacept의 안전성 및 유효성
CTLA4(Cytotoxic T-lymphocyte Antigen 4) Haploinsufficiency에서 만성 혈구감소증 치료를 위한 아바타셉트의 안전성 및 효능에 대한 1/2상 무작위, 이중맹검, 위약 대조 연구
배경:
CTLA4는 세포독성 T-림프구 항원-4를 나타냅니다. 면역 체계가 자신을 공격하지 못하도록 몸이 자연적으로 만드는 단백질입니다. 일부 사람들은 충분한 CTLA4 단백질을 생산하지 못하여 큰 비장, 반복적인 폐 감염, 호흡 문제, 위와 장 증상, 염증이 있는 뇌 및 신경 문제와 같은 과잉 면역 체계로 인해 문제를 일으킵니다. 많은 사람들이 골수에 문제가 있어 혈소판, 적혈구 또는 백혈구와 같은 혈액 세포 수가 적어 혈구 감소증이라고 합니다. 연구원들은 약물 아바타셉트가 누락된 단백질 CTLA4를 대체하여 혈구 감소증을 치료할 수 있는지 확인하기를 원합니다.
목적:
아바타셉트가 안전하고 CTLA4 결핍으로 인한 혈구감소증 치료에 도움이 되는지 확인합니다.
적임:
혈구감소증을 동반한 CTLA4 결핍이 있는 8~65세의 사람
설계:
참가자는 병력, 약물 검토, 신체 검사 및 혈액 및 소변 검사를 통해 선별됩니다. 그들은 현재 약물을 계속 복용하고 매일 항생제 복용을 시작할 수 있습니다. 참가자는 6개월 동안 정맥을 통해 아바타셉트 또는 위약을 투여받게 됩니다. 연구 팀은 귀하가 연구 약물을 받고 있는지 위약을 받고 있는지 알 수 없습니다.
임신할 수 있는 여성은 피임 조치를 사용하는 데 동의해야 합니다.
연구 중에 누군가를 임신시킨 남성은 정보를 수집하고 파트너가 연구 팀에 연락하도록 요청받을 것입니다.
참가자는 연구를 시작하기 전과 완료 시 다음 절차를 거칩니다.
- 몸과 뇌의 방사선 스캔
- 심장 및 폐 기능 검사
- 연구할 소량의 조직을 제거하기 위해 엉덩이 뼈에 바늘을 삽입하여 골수를 검사합니다.
- 참가자는 내장을 평가하기 위해 목구멍을 통해 위와 소장으로 전달되는 길고 가는 도구에 소형 카메라를 사용할 수 있습니다.
- 질병, 증상 및 삶의 질에 대한 설문지
6개월 동안 참가자는 정기적인 연구 방문을 하고 연구 약물 또는 위약을 정맥 주사로 8회 복용합니다. 그들은 반응 평가에서 연구가 끝날 때 이전에 수행된 동일한 테스트 중 일부를 반복합니다.
마지막 연구 약물 방문 후 약 1개월 후에 참가자는 최종 연구 방문을 하게 됩니다.
일부 참가자는 위약 없이 연구 약물 아바타셉트에 대한 치료 연장에 참여할 수 있습니다. 그들은 이에 대한 별도의 동의서에 서명할 것입니다.
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연구 개요
상세 설명
Pr(제곱근)(저작권)cis
세포독성 T-림프구 항원-4(CTLA4)의 드문 이형접합 돌연변이는 재발성 감염, 림프증식, 자가면역 및 표적 기관의 림프구 침윤의 이질적인 임상 표현형을 나타내는 단일 유전적 결함을 초래합니다. 관리는 어렵고 림프구 침윤으로 인한 감염, 자가 면역 합병증 및 말단 장기 손상 치료에 중점을 둡니다. 질병의 자연사에 대한 경험과 근본적인 합병증에 대한 치료법은 제한적입니다. 이러한 환자에 대한 확립된 치료 표준은 없습니다.
아바타셉트는 생물학적으로 조작된 CTLA4 유사체로서 성인 류마티스 관절염, 성인 건선성 관절염 및 소아 특발성 관절염을 치료하기 위한 정맥(IV) 주입으로 승인되었습니다. 아바타셉트가 CTLA4 기능을 모방한다는 점을 감안할 때, 우리는 이 약물이 T 세포 과활성화를 예방하고 조절 T 세포 기능을 회복시켜 CTLA4 결핍의 자가면역 및 면역 조절장애 증상을 치료할 것이라는 가설을 세웁니다.
이 연구는 CTLA4 결핍 및 혈구 감소증이 있는 참가자에서 아바타셉트의 안전성과 효능을 평가하기 위해 설계된 1/2상, 이중 맹검, 무작위, 환자 내 용량 증량, 위약 대조 시험입니다. 참가자는 210일 동안 매달 NIH 임상 센터를 방문하여 연구 제제 또는 위약을 주입하고 혈구 감소증 평가를 위한 채혈 및 질병 중증도 점수를 포함한 안전성 및 연구 평가를 받게 됩니다. 치료 기간 전후에 참가자는 영상, 폐 기능 검사, 골수 생검 및 내시경 검사도 받습니다(증상이 있는 참가자만 해당). 1차 평가변수는 210일차에 평가됩니다. 맹검 치료 시험을 완료한 후 참가자는 아바타셉트의 장기 안전성 평가를 위해 6개월 공개 확장 연구에 등록할 수 있는 옵션을 제공받을 것입니다.
연구 유형
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
- 포함 기준:
개인이 연구 참여 자격을 갖추려면 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 8-65세.
- 문서화 된 CTLA4 돌연변이
스크리닝 전 지난 6개월 동안 다음 중 적어도 하나의 확립된 혈액학적 이상(CLIA 인증 실험실 외부 결과 포함):
- ANC < 750개 세포/microL.
- 혈소판 수 < 75,000개 세포/microL.
- 헤모글로빈 < 7.5g/dL.
- 위에서 언급한 혈액학적 이상은 스테로이드, 면역조절제(예: 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 타크로리무스, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 시롤리무스, 고용량 정맥 면역글로불린[IVIG]) 및/또는 기타 제제(예: TPO 작용제)를 사용한 적극적인 치료가 필요합니다. 스크리닝 전 적어도 60일 동안.
혈구감소증 치료를 목적으로 하는 병용 약물(들)의 용량은 스크리닝 전 60일 동안 안정적이어야 합니다. 안정은 다음과 같이 정의됩니다.
- 혈구 감소증에 대한 새로운 병용 약물은 시작되지 않았습니다.
- 약물의 용량 증가는 필요하지 않았습니다.
- 스크리닝 전 30일 이내에 혈액 제품 수혈을 받지 않았습니다.
- 스크리닝 전 60일 이내에 아바타셉트를 받지 않았습니다.
- 스크리닝 3060일 이내에 리툭시맙을 받지 않았습니다.
- 언제든지 alemtuzumab을 받지 않았습니다.
- 집에서 의료 서비스 제공자를 이용할 수 있습니다.
- 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있습니다.
- 향후 의료 연구에 사용할 수 있도록 생물학적 표본을 보관할 의향이 있습니다.
가임 여성은 연구 제제의 마지막 투여 후 -30일부터 30일까지 임신을 초래할 수 있는 성행위에 참여할 때 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 적절한 방법에는 다음 각 범주에서 하나씩, 두 가지 형태의 피임법이 포함되어야 합니다.
- 호르몬 피임 또는 자궁 내 장치 또는 자궁 내 시스템의 배치.
- 배리어 방법: 살정제가 포함된 콘돔 또는 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡).
제외 기준:
다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 이 연구에 적합하지 않습니다.
- 아바타셉트에 대한 과민증의 병력.
- 스크리닝 6주 이내의 모든 생백신(약독화 생백신 포함).
- 양성 HIV 중합효소 연쇄 반응(PCR) 검사 결과를 포함한 후천성 면역결핍 질환의 병력.
- 치료받지 않은 만성 B형 간염(양성 PCR) 또는 C형 간염(양성 PCR) 감염. 만성 간염 환자는 스크리닝 전 최소 3개월 동안 치료를 받아야 하며 치료 시작 후 바이러스 양이 감소했다는 증거가 있어야 합니다.
- EBV 바이러스 수치 > 4log, 1개월 이상의 간격 및 스크리닝 6개월 이내의 2개 이상의 검사실 검사에서.
- 국소 재발 또는 전이의 증거와 관계없이 지난 5년 이내에 치료 또는 치료되지 않은 모든 기관계(피부의 국소 기저 세포 암종 제외)의 악성 병력.
- 양성 QuantiFERON TB-Gold 테스트에 의해 정의된 결핵(TB) 감염의 증거를 포함한 현재 활동성 전염병(박테리아 또는 진균). 최근 6개월 이내의 검사 결과를 인정합니다. 잠복성 결핵이 확인되면 등록을 고려하기 전에 치료를 완료해야 합니다. 환자는 다른 활성 세균 또는 진균 감염의 치료를 완료한 후 등록을 고려할 수도 있습니다.
- PFT 또는 CT 스캔에 대한 금기.
- 임신 또는 모유 수유.
- 연구자의 의견으로 본 연구 참여를 금하는 모든 상태.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 아바타셉트
성인 및 소아 용량은 프로토콜 당 체중을 기준으로 합니다.
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CTLA4 결핍에서 혈구 감소증을 치료하기 위한 아바타셉트의 이중 맹검, 위약 대조, 환자 내 용량 증량 시험.
아바타셉트 또는 위약은 30일에 걸쳐 3회 투여한 후 초기 용량의 두 배로 5개월 더 투여합니다.
참가자의 혈액학적 매개변수가 120일 이후에 정상화되면 조사자는 혈구 감소증 치료를 목표로 하는 병용 약물을 줄이거나 중단할 수 있습니다.
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위약 비교기: 위약
아바타셉트와 동일한 IV 볼륨으로 제공됩니다.
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아바타셉트와 동일하게 포장된 식염수, 중량 기준으로 아바타셉트 용량과 일치하며, 아바타셉트와 동일하게 IV 주입을 통해 투여됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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2배 용량으로 투여된 아바셉트의 안전성 및 내약성 평가
기간: 210일째에 측정
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210일에 아바타셉트의 초기 용량 및 2배 용량에서 모든 안전성 매개변수(확실히 관련된 AE 및 SAE, 신체 검사, 활력 징후, ECG, 안전 실험실[혈액학, 혈액 화학, 소변 검사]에 가능하게 포함) 및 감염 발생률 및 중증도.
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210일째에 측정
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혈구감소증 정상화에 있어 아바타셉트의 임상적 효능
기간: 210일째에 측정
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열거된 모든 혈액학적 매개변수의 정규화로 정의되는 완전 반응:A) ANC > 1,000 세포/마이크로리터; 및B) 혈소판 수 > 100,000 세포/마이크로리터; 및C) 헤모글로빈 > 10g/dL 매개변수는 210일에 측정되며 지난 28일 동안 혈구감소증 치료를 목적으로 하는 수혈 및 병용 약물(면역 조절 요법, 외인성 성장 인자, 스테로이드, 조혈/TPO 모방제) 없이 충족되어야 합니다.
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210일째에 측정
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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혈구감소증 재발까지의 시간 측정
기간: 치료 중 병용 약물의 감량 또는 중단 시작부터
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치료 중 병용 약물의 감량 또는 중단 시작부터
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혈구감소증을 개선하지만 정상화하지는 않는 아바타셉트의 임상적 효능
기간: 210일차에 측정
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나열된 매개변수 중 하나 이상에서 개선되었지만 완전한 혈액학적 반응을 충족하지 않는 것으로 정의되는 부분 혈액학적 반응:A) ANC: 기준선에서 100% 증가 또는 ANC >= 750 세포/microL.B) 혈소판: 기준선 수 > = 20,000/microL 그러나 < 75,000/microL: 혈소판 수의 100% 증가 또는 혈소판 수 > 75,000/ (Micro)L; 기준 혈소판 수 < 20,000/microL의 경우: 혈소판 수의 100% 증가 또는 혈소판 수 > 20,000/microL.C) 헤모글로빈이 2g/dL 증가합니다. 모든 매개변수는 210일에 측정되며 다음을 충족해야 합니다. 지난 28일 동안 혈구감소증 치료를 목적으로 하는 수혈 및 병용 약물(면역 조절 요법, 외인성 성장 인자, 스테로이드, 조혈/TPO 모방제) 없이 만났습니다.
또는 1차 평가변수에 정의된 혈액학적 매개변수의 정상화 및 기본 병용 약물의 용량 감소 또는 중단.
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210일차에 측정
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Gulbu Uzel, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Lo B, Zhang K, Lu W, Zheng L, Zhang Q, Kanellopoulou C, Zhang Y, Liu Z, Fritz JM, Marsh R, Husami A, Kissell D, Nortman S, Chaturvedi V, Haines H, Young LR, Mo J, Filipovich AH, Bleesing JJ, Mustillo P, Stephens M, Rueda CM, Chougnet CA, Hoebe K, McElwee J, Hughes JD, Karakoc-Aydiner E, Matthews HF, Price S, Su HC, Rao VK, Lenardo MJ, Jordan MB. AUTOIMMUNE DISEASE. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy. Science. 2015 Jul 24;349(6246):436-40. doi: 10.1126/science.aaa1663.
- Lee S, Moon JS, Lee CR, Kim HE, Baek SM, Hwang S, Kang GH, Seo JK, Shin CH, Kang HJ, Ko JS, Park SG, Choi M. Abatacept alleviates severe autoimmune symptoms in a patient carrying a de novo variant in CTLA-4. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jan;137(1):327-330. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.036. Epub 2015 Oct 21. No abstract available.
- Salman J, Ius F, Knoefel AK, Sommer W, Siemeni T, Kuehn C, Tudorache I, Avsar M, Nakagiri T, Preissler G, Hatz R, Greer M, Welte T, Haverich A, Warnecke G. Association of Higher CD4+ CD25high CD127low , FoxP3+ , and IL-2+ T Cell Frequencies Early After Lung Transplantation With Less Chronic Lung Allograft Dysfunction at Two Years. Am J Transplant. 2017 Jun;17(6):1637-1648. doi: 10.1111/ajt.14148. Epub 2017 Jan 24.
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- 190015
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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