Innocuité et efficacité de l'abatacept pour le traitement de la cytopénie chronique dans l'haploinsuffisance de l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4)
Étude de phase 1/2 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur l'innocuité et l'efficacité de l'abatacept pour le traitement de la cytopénie chronique dans l'haploinsuffisance de l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4)
Arrière plan:
CTLA4 signifie cytotoxique T-lymphocyte antigen-4. C'est une protéine que le corps fabrique naturellement pour empêcher son système immunitaire de s'attaquer. Certaines personnes ne produisent pas suffisamment de protéine CTLA4, ce qui cause des problèmes dus à un système immunitaire hyperactif tels que des grosses rates, des infections pulmonaires répétées, des problèmes respiratoires, des symptômes gastriques et intestinaux ainsi que des problèmes cérébraux et nerveux enflammés. Beaucoup ont des problèmes de moelle osseuse entraînant un faible nombre de cellules sanguines comme les plaquettes, les globules rouges ou les globules blancs, ce qui s'appelle la cytopénie. Les chercheurs veulent voir si le médicament abatacept peut traiter les cytopénies en remplaçant la protéine manquante CTLA4.
Objectif:
Pour voir si l'abatacept est sûr et aide à traiter les cytopénies causées par un déficit en CTLA4.
Admissibilité:
Personnes âgées de 8 à 65 ans présentant un déficit en CTLA4 avec cytopénie
Concevoir:
Les participants seront examinés avec des antécédents médicaux, un examen des médicaments, un examen physique et des analyses de sang et d'urine. Ils continueront leurs médicaments actuels et pourront commencer à prendre des antibiotiques quotidiennement. Les participants recevront soit de l'abatacept, soit un placebo par voie veineuse pendant 6 mois. L'équipe de l'étude ne saura pas si vous recevez le médicament à l'étude ou le placebo
Les femmes qui peuvent devenir enceintes doivent accepter d'utiliser des mesures de contrôle des naissances.
Les hommes qui mettent quelqu'un enceinte pendant l'étude seront invités à recueillir des informations et à demander au partenaire de contacter l'équipe de l'étude.
Les participants subiront les procédures suivantes avant de commencer l'étude et à la fin :
- scanners radiologiques du corps et du cerveau
- tests de la fonction cardiaque et pulmonaire
- Examen de la moelle osseuse par une aiguille insérée dans l'os de la hanche pour prélever une petite quantité de tissu à étudier.
- Les participants peuvent avoir une petite caméra sur un outil long et mince passé dans la gorge dans l'estomac et l'intestin grêle pour l'évaluation de leur intestin.
- Des questionnaires sur leur maladie, leurs symptômes et leur qualité de vie
Pendant 6 mois, les participants auront des visites d'étude régulières et recevront 8 doses du médicament à l'étude ou un placebo par injection intraveineuse. Ils répéteront certains des mêmes tests effectués plus tôt à la fin de l'étude pour évaluer la réponse.
Environ 1 mois après la dernière visite d'étude avec le médicament, les participants auront une dernière visite d'étude.
Certains participants peuvent rejoindre une extension de traitement pour le médicament à l'étude abatacept sans placebo. Ils signeront un formulaire de consentement séparé à cet effet.
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Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
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Des mutations hétérozygotes rares dans l'antigène-4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) conduisent à un défaut monogénétique qui se présente avec un phénotype clinique hétérogène d'infections récurrentes, de lymphoprolifération, d'auto-immunité et d'infiltration lymphocytaire des organes cibles. La prise en charge est difficile et se concentre sur le traitement des infections, des complications auto-immunes et des lésions des organes cibles dues aux infiltrats lymphocytaires. L'expérience de l'histoire naturelle de la maladie et des thérapies pour les complications sous-jacentes est limitée. Il n'y a pas de normes de soins établies pour ces patients.
L'abatacept est un CTLA4-mimétique biologiquement conçu qui est approuvé comme perfusion intraveineuse (IV) pour traiter la polyarthrite rhumatoïde adulte, le rhumatisme psoriasique adulte et l'arthrite idiopathique juvénile. Étant donné que l'abatacept imite la fonction CTLA4, nous émettons l'hypothèse que le médicament empêchera l'hyperactivation des lymphocytes T, restaurera la fonction régulatrice des lymphocytes T et traitera ainsi les manifestations auto-immunes et immunitaires dysrégulatrices du déficit en CTLA4.
Cette étude est un essai de phase 1/2, en double aveugle, randomisé, à dose croissante intra-patient, contrôlé par placebo, conçu pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'abatacept chez les participants présentant un déficit en CTLA4 et une cytopénie. Les participants se rendront au NIH Clinical Center tous les mois pendant 210 jours pour recevoir des perfusions d'agent à l'étude ou de placebo et subir des évaluations de sécurité et de recherche, y compris une prise de sang pour l'évaluation de la cytopénie et la notation de la gravité de la maladie. Avant et après la période de traitement, les participants subiront également une imagerie, des tests de la fonction pulmonaire, une biopsie de la moelle osseuse et une endoscopie (participants symptomatiques uniquement). Les paramètres primaires seront évalués au jour 210. Après avoir terminé l'essai de traitement en aveugle, les participants se verront offrir la possibilité de s'inscrire à une étude d'extension en ouvert de 6 mois pour une évaluation de l'innocuité à long terme de l'abatacept.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Les personnes doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à la participation à l'étude :
- Âge 8-65 ans.
- Mutation CTLA4 documentée (nécessite la documentation de la mutation confirmée par séquençage Sanger dans un laboratoire approuvé par les modifications d'amélioration des laboratoires cliniques [CLIA]).
Au moins une des anomalies hématologiques établies suivantes au cours des 6 derniers mois (y compris les résultats de laboratoires externes certifiés CLIA) avant le dépistage :
- ANC < 750 cellules/microL.
- Numération plaquettaire < 75 000 cellules/microL.
- Hémoglobine < 7,5 g/dL.
- Les anomalies hématologiques mentionnées ci-dessus doivent nécessiter un traitement actif avec des stéroïdes, des agents immunomodulateurs (p. pendant au moins 60 jours avant le dépistage.
La dose de tout médicament concomitant visant à traiter la cytopénie doit être stable dans les 60 jours précédant le dépistage. Stable est défini comme :
- Aucun nouveau traitement concomitant contre la cytopénie n'a été initié.
- Aucune augmentation de la dose du médicament n'a été nécessaire.
- N'a pas reçu de transfusions de produits sanguins dans les 30 jours précédant le dépistage.
- N'a pas reçu d'abatacept dans les 60 jours précédant le dépistage.
- N'a pas reçu de rituximab dans les 3060 jours suivant le dépistage.
- N'a jamais reçu d'alemtuzumab.
- A accès à un fournisseur de soins de santé à domicile.
- Capable de fournir un consentement éclairé.
- Disposé à permettre le stockage d'échantillons biologiques pour une utilisation future dans la recherche médicale.
Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception appropriées lorsqu'elles se livrent à des activités sexuelles pouvant entraîner une grossesse, du jour -30 au jour 30 après la dernière dose de l'agent de l'étude. Les méthodes appropriées doivent inclure 2 formes de contraception, une de chacune des catégories suivantes :
- Contraception hormonale ou mise en place d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin.
- Méthode barrière : Préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec un spermicide.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Les patients répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour cette étude :
- Antécédents d'hypersensibilité à l'abatacept.
- Tout vaccin vivant (y compris les vaccins vivants atténués) dans les 6 semaines suivant le dépistage.
- Antécédents de maladies d'immunodéficience acquises, y compris un résultat positif au test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) du VIH.
- Infection chronique non traitée par l'hépatite B (PCR positive) ou l'hépatite C (PCR positive). Les patients atteints d'hépatite chronique doivent suivre un traitement médical depuis au moins 3 mois avant le dépistage et présenter des signes de diminution de la charge virale après le début du traitement.
- Charge virale EBV> 4log sur 2 contrôles de laboratoire ou plus à plus d'un mois d'intervalle et dans les 6 mois suivant le dépistage.
- Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau), traité ou non traité, au cours des 5 dernières années, indépendamment des signes de récidive locale ou de métastases.
- Maladie infectieuse active actuelle (bactérienne ou fongique), y compris preuve d'une infection tuberculeuse (TB) telle que définie par un test QuantiFERON TB-Gold positif. Les résultats des tests effectués au cours des 6 derniers mois seront acceptés. Si la présence d'une tuberculose latente est établie, le traitement doit être terminé avant que le patient puisse être pris en considération pour l'inscription. Le patient peut également être considéré pour l'inscription après avoir terminé le traitement de toute autre infection bactérienne ou fongique active.
- Contre-indication à la PFT ou à la tomodensitométrie.
- Grossesse ou allaitement.
- Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation à cette étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: abatacept
Le dosage adulte et pédiatrique sera basé sur le poids selon le protocole
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Essai en double aveugle, contrôlé par placebo, d'escalade de dose intra-patient d'abatacept pour le traitement de la cytopénie dans le déficit en CTLA4.
L'abatacept ou le placebo seront administrés en 3 doses sur 30 jours, suivies de 5 mois supplémentaires d'administration au double de la dose initiale.
Si les paramètres hématologiques du participant se normalisent au jour 120 ou au-delà, l'investigateur peut réduire ou interrompre les médicaments concomitants visant à traiter la cytopénie.
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Comparateur placebo: placebo
sera administré dans le même volume IV que l'abatacept
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Une solution saline conditionnée de la même manière que l'abatacept, avec un volume correspondant à celui de l'abatacept dosé en poids, et sera administrée par perfusion IV de la même manière que l'abatacept
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'abacept administré à double dose
Délai: A mesurer au jour 210
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Tous les paramètres de sécurité (y compris les EI et les EIG éventuellement liés de manière certaine, l'examen physique, les signes vitaux, l'ECG, les laboratoires de sécurité [hématologie, chimie du sang, analyse d'urine]) et l'incidence et la gravité des infections aux doses initiales et doublées d'abatacept au jour 210.
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A mesurer au jour 210
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Efficacité clinique de l'abatacept dans la normalisation des cytopénies
Délai: A mesurer au jour 210
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Une réponse complète définie par la normalisation de tous les paramètres hématologiques répertoriés : A) ANC > 1 000 cellules/microlitre ; etB) Numération plaquettaire > 100 000 cellules/microlitre ; etC) Hémoglobine > 10 g/dL Les paramètres seront mesurés au jour 210 et doivent être satisfaits sans aucune transfusion et aucun médicament concomitant (thérapie immunomodulatrice, facteur de croissance exogène, stéroïdes, agent mimétique hématopoïétique/TPO) visant à traiter les cytopénies au cours des 28 derniers jours.
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A mesurer au jour 210
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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mesure du temps de récidive de la cytopénie
Délai: Depuis le début de la réduction progressive ou l'arrêt des médicaments concomitants pendant le traitement
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Depuis le début de la réduction progressive ou l'arrêt des médicaments concomitants pendant le traitement
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Efficacité clinique de l'abatacept pour améliorer mais non normaliser le cytopénais
Délai: À mesurer au jour 210
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Réponse hématologique partielle définie comme une amélioration d'un ou plusieurs des paramètres répertoriés mais n'atteignant pas une réponse hématologique complète :A) ANC : une augmentation de 100 % par rapport à la ligne de base ou une ANC >= 750 cellules/microL.B) Plaquettes : pour la numération initiale > = 20 000/microL mais < 75 000/microL : une augmentation de 100 % du nombre de plaquettes ou un nombre de plaquettes > 75 000/(Micro)L ; pour une numération plaquettaire de base < 20 000/micro : une augmentation de 100 % de la numération plaquettaire ou une numération plaquettaire > 20 000/microL.C) Toute augmentation de l'hémoglobine de 2 g/dL. Tous les paramètres seront mesurés au jour 210 et doivent être rencontré sans aucune transfusion ni médication concomitante (thérapie immunomodulatrice, facteur de croissance exogène, stéroïdes, agent mimétique hématopoïétique/TPO) visant à traiter les cytopénies au cours des 28 derniers jours.
OU Une normalisation des paramètres hématologiques tels que définis dans le critère d'évaluation principal ET une réduction de la dose ou l'arrêt des médicaments concomitants de base.
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À mesurer au jour 210
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Gulbu Uzel, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Publications et liens utiles
Publications générales
- Lo B, Zhang K, Lu W, Zheng L, Zhang Q, Kanellopoulou C, Zhang Y, Liu Z, Fritz JM, Marsh R, Husami A, Kissell D, Nortman S, Chaturvedi V, Haines H, Young LR, Mo J, Filipovich AH, Bleesing JJ, Mustillo P, Stephens M, Rueda CM, Chougnet CA, Hoebe K, McElwee J, Hughes JD, Karakoc-Aydiner E, Matthews HF, Price S, Su HC, Rao VK, Lenardo MJ, Jordan MB. AUTOIMMUNE DISEASE. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy. Science. 2015 Jul 24;349(6246):436-40. doi: 10.1126/science.aaa1663.
- Lee S, Moon JS, Lee CR, Kim HE, Baek SM, Hwang S, Kang GH, Seo JK, Shin CH, Kang HJ, Ko JS, Park SG, Choi M. Abatacept alleviates severe autoimmune symptoms in a patient carrying a de novo variant in CTLA-4. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jan;137(1):327-330. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.036. Epub 2015 Oct 21. No abstract available.
- Salman J, Ius F, Knoefel AK, Sommer W, Siemeni T, Kuehn C, Tudorache I, Avsar M, Nakagiri T, Preissler G, Hatz R, Greer M, Welte T, Haverich A, Warnecke G. Association of Higher CD4+ CD25high CD127low , FoxP3+ , and IL-2+ T Cell Frequencies Early After Lung Transplantation With Less Chronic Lung Allograft Dysfunction at Two Years. Am J Transplant. 2017 Jun;17(6):1637-1648. doi: 10.1111/ajt.14148. Epub 2017 Jan 24.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies hématologiques
- Troubles des plaquettes sanguines
- Troubles leucocytaires
- Anémie
- Thrombocytopénie
- Leucopénie
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- Abatacept
Autres numéros d'identification d'étude
- 190015
- 19-I-0015
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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