이 연구는 고형 종양 환자(코호트 A(N=30): 2차 화학 요법 치료에 실패한 GC; 코호트 B(B=30): 치료에 실패한 흑색종 환자를 대상으로 AZD6738과 Durvalumab을 병용한 제2상 연구입니다. 이오)

포함 기준:

1. 특정 연구 절차에 앞서 충분한 정보에 입각한 동의를 제공합니다.
2. 환자는 18세 이상이어야 합니다.
3. IHC를 통해 ATM이 부족하거나 ATM이 능숙한 환자. ATM 표현 상태는 전향적으로 평가될 것입니다. 각 환자 그룹(ATM 능숙 및 부족)의 최소 수는 분석에 필요하므로 이를 달성하기 위해 중앙 전향적 선별이 배치됩니다.
4. 체중 >30kg
5. 코호트 A: 진행 단계에 있고 2차 화학 요법 치료에 실패한 후 진행된 위 선암종(GEJ 포함)의 조직학적 또는 세포학적 진단이 확인됨(영상으로 확인됨)
6. 코호트 B: 이전 항-PD(L)1 요법으로 진행된 확인된 흑색종(전이성)(즉시 이전 요법)
7. 정확한 반복 측정에 적합한 고형 종양의 반응 평가 기준(수정된 RECIST) 버전 1.1에 의해 정의된 측정 가능한 질병의 존재가 있어야 합니다.
8. ATM IHC 및 기타 탐색 바이오마커에 대한 종양 샘플 제공(절제 또는 생검)
9. 환자는 치료, 예정된 방문 및 검사를 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
10. ECOG 수행 상태 0-1, 스크리닝과 연구 치료제의 첫 번째 투여 사이에 악화 없음
11. 환자는 제안된 첫 번째 투여 날짜로부터 기대 수명이 ≥ 3개월이어야 합니다.
12. 환자는 연구 약물을 시작하기 전에 이전 요법에 대해 3주의 세척 기간을 가져야 합니다. 이전 치료 종료와 연구 약물의 첫 번째 투여 사이의 다음 간격을 준수해야 합니다. 환자는 치료 최소 4주 전에 시작한 경우 안정적인 용량의 비스포스포네이트 또는 데누소맙을 받을 수 있습니다. 대수술의 경우 ≥ 4주; 경미한 수술 절차의 경우 ≥ 7일; 모든 연구 제품의 경우 ≥ 14일(또는 가장 긴 사람의 반감기 5일).

13. 환자는 하기에 정의된 바와 같이 연구 치료제 투여 전 28일 이내에 허용 가능한 골수, 간 및 신장 기능을 측정해야 합니다.

    • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL(연구 약물 투여 후 14일 이내에 수혈이 허용되지 않음)
    • 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • INR ≥1.5 또는 손상된 간 합성 기능의 증거
    • 혈소판 수 ≥100 x 109/L(연구 약물 투여 14일 이내에 수혈 불가
    • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x 제도적 정상 상한치(간 전이가 있는 경우 제외) ULN의 5배 이하여야 함
    • 혈청 크레아티닌 ≤1.5 x 기관 ULN
    • 조사 센터에서 표준 방법으로 평가한 사구체 여과율 < 45 mL/min
    • 혈뇨: 현미경 또는 계량봉에서 +++

14. 가임 여성 환자는 임신 검사(소변 또는 혈청) 음성이어야 하며 모유 수유를 하지 않아야 하며 적절한 피임법을 사용해야 합니다.

    여성 환자는 스크리닝 시점부터 최종 약물 투여 후 90일까지 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 모든 피임 방법(완전 금욕 제외)은 성교를 위해 남성 성 파트너가 콘돔을 사용하는 것과 함께 사용해야 합니다(아래 제한 사항 참조).

    여성 환자는 스크리닝 시 다음 기준 중 하나를 충족하여 가임 가능성이 있다는 증거가 있어야 합니다.

    1. 폐경 후 여성은 50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 최소 12개월 동안 무월경 상태인 것으로 정의됩니다.
    2. 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 불임의 문서화(난관 결찰은 제외).
    3. 기관의 폐경 후 범위에서 12개월 동안 무월경 및 혈청 난포 자극 호르몬(FSH), 황체 형성 호르몬(LH) 및 혈장 에스트라디올 수치
15. 연구 기간 동안 및 마지막 연구 약물 투여 후 1주 동안, 성적으로 활동적인 남성 환자는 장벽 피임법, 즉 모든 성 파트너와 콘돔을 사용할 의향이 있어야 합니다. 성적 파트너가 효과적인 피임법을 사용하지 않는 '가임 여성'인 경우, 남성은 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 콘돔(살정제 포함)을 사용해야 합니다.
16. 투약 전 및 진행 시 스크리닝 기간 동안 필수 생검(신선 냉동은 임상적으로 가능할 경우 필수임)

제외 기준:

1. 모세혈관확장실조증의 진단.
2. ATR 억제제, DNA 손상 복구 억제제를 사용한 이전 치료
3. AZD6738의 적절한 흡수를 방해하는 모든 위장 상태(경구 약물을 삼킬 수 없음, 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장 질환 또는 이전의 중대한 장 절제술, 장 폐쇄 또는 4주 이내의 CTCAE 3등급 또는 4등급 상부 GI 출혈을 포함하되 이에 국한되지 않음) 등록 전에.

4. 활성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(IBD[예: 콘병, 궤양성 대장염 또는 게실염], SLE, 유육종증 증후군, 결핵, 베게너 증후군, 중증 근무력증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염, 원발성 면역결핍 또는 HIV 감염 병력, 알려진 B형 간염 또는 C형 간염 감염, 병력 치료 시작 전 지난 2년 이내에 면역억제제, 사구체신염, 신증후군, 판코니 증후군 또는 신세뇨관 산증의 사용이 필요한 장기 이식의 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

   • 백반증 또는 탈모증, 갑상선 기능 저하증(예: 하시모토 증후군 후)이 호르몬 대체에 안정적이거나 전신 치료가 필요하지 않은 건선이 있는 피험자; 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자 및 지난 5년 동안 활동성 질병이 없는 환자는 수석 연구원과의 상담 후 포함될 수 있습니다.
5. 치료되지 않은 중추신경계(CNS) 전이성 질환, 연수막 질환 또는 척수 압박. 참고: 최소 4주 동안 무증상, 방사선학적 및 신경학적으로 안정하고 첫 번째 치료 투여 전 최소 4주 동안 증상 관리를 위해 코르티코스테로이드(모든 용량)가 필요하지 않은 CNS 전이에 대해 이전에 치료받은 피험자는 제외되지 않습니다.
6. 다음을 제외한 이차 원발암 환자: 적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암 또는 ≤3년 동안 질병의 증거 없이 근치적으로 치료된 기타 고형 종양.
7. 비강내, 국소 및 흡입용 코르티코스테로이드를 제외하고 더발루맙의 첫 투여 전 4주 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다. 용량 > 10 mg 프레드니손/일 또는 등가물을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드)
8. 환자는 연구 시작 전 30일 이내에 또는 연구 요법을 받은 후 30일 이내에 임의의 약독화 생백신 접종을 받았습니다.
9. P450 3A4(CYP3A4) 또는 Pgp 활동(5 반감기의 휴약 기간)을 크게 조절하는 병용 약물, 약초 보조제 및/또는 식품을 받거나 받은 적이 있는 경우. 여기에는 일반적인 아졸 항진균제, 마크로라이드 항생제 및 기타 약물이 포함됩니다.

10. 다음 심장 기준 중 하나를 가진 환자:

    • Friderecia의 보정을 사용하여 3개의 전기도(ECG)에서 계산된 심박수(QTc) ≥ 470ms에 대해 보정된 평균 QT 간격
    • 휴식 중인 ECG의 리듬, 전도 또는 형태에서 임상적으로 중요한 모든 이상. 완전한 왼쪽 번들 분기 블록, 3도 심장 블록, 2도 심장 블록.
    • 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 40세 미만의 설명되지 않는 급사 또는 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물과 같은 QT 연장의 위험 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인
    • 조절되지 않는 저혈압: 수축기 혈압 < 90 mmHg 및/또는 이완기 혈압 60 mmHg 또는 > 20 mmHg의 혈압 강하를 포함하여 임상적으로 관련된 기립성 저혈압
    • 안정시 ECG에서 심실 박동수가 >100 bpm인 심방 세동
    • 증후성 심부전(NYHA 등급 II-IV)
    • 알려진 감소된 LVEF < 55%
    • 이전 또는 현재 심근병증
    • 심한 판막 심장 질환
    • 조절되지 않는 협심증(의학적 치료에도 불구하고 캐나다 심혈관 학회 등급 II-IV)
    • 스크리닝 전 지난 6개월 동안의 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작
    • 치료 시작 전 6개월 이내의 급성관상동맥증후군
11. 다음과 같은 안과적 상태: 안압 >21 mmHg, 또는 조절되지 않는 녹내장(안압과는 무관), 중심장액망막병증 또는 망막정맥폐쇄의 현재 또는 과거력
12. 활동성 감염(항생제, 항진균제 또는 항바이러스제 필요), 제1형 및 제2형 당뇨병, 조절되지 않는 발작, 출혈 체질, 중증 COPD, 중증 파킨슨병을 포함한 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환의 모든 증거.
13. 탈모증, 백반증을 제외한 이전 항암 요법으로부터의 해결되지 않은 독성 NCI CTCAE 등급 ≥2, IP의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 대수술(연구자가 정의함). 참고: 완화 의도를 위한 고립된 병변의 국소 수술은 허용됩니다.
14. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자 또는 더발루맙 단독 요법의 마지막 투여 후 90일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 가임 남성 또는 여성 환자.
15. 임의의 연구 약물 또는 임의의 연구 약물 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 과민성.