Tato studie je studií fáze II AZD6738 v kombinaci s durvalumabem u pacientů se solidním nádorem (Kohorta A (N=30): GC, u kterých selhal režim sekundární chemoterapie; Kohorta B (B=30): Pacienti s melanomem, kteří neuspěli IO)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí plně informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let
3. Pacient s nedostatkem ATM nebo s ATM zdatným prostřednictvím IHC. Stav exprese ATM bude posouzen prospektivně. Pro analýzu bude vyžadován minimální počet každé skupiny pacientů (s ATM zdatnými a nedostatečnými), proto bude zaveden centrální prospektivní screening, aby bylo zajištěno, že toho bude dosaženo.
4. Tělesná hmotnost > 30 kg
5. Kohorta A: Potvrzená histologická nebo cytologická diagnóza adenokarcinomu žaludku (včetně GEJ), který je v pokročilém stádiu a který progredoval poté, co selhala sekundární chemoterapie (potvrzeno zobrazením)
6. Kohorta B: Potvrzený melanom (metastatický), který progredoval do předchozí anti-PD(L)1 terapie (bezprostřední předchozí režim)
7. Mít přítomnost měřitelného onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (modifikovaný RECIST) verze 1.1, která je vhodná pro přesná opakovaná měření.
8. Poskytnutí vzorku nádoru (buď z resekce nebo biopsie) pro ATM IHC a další explorativní biomarker
9. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
10. ECOG výkonnostní stav 0-1 bez zhoršení mezi screeningem a první dávkou studijní léčby
11. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce od navrhovaného data první dávky.
12. Pacienti museli mít 3 týdny vymývací období pro jakoukoli předchozí terapii před zahájením studovaného léku. Mezi ukončením předchozí léčby a první dávkou studovaného léku musí být dodrženy následující intervaly: ≥ 4 týdny pro radioterapii (pacienti, kteří dostávají paliativní záření pro necílové léze, nemusí mít 4týdenní vymývací období a mohou být zařazeni okamžitě); pacienti mohou dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denusomabu, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou; ≥ 4 týdny u velkého chirurgického zákroku; ≥ 7 dní u menších chirurgických zákroků; ≥ 14 dní (nebo 5 poločasů podle toho, kdo je nejdelší) pro jakýkoli hodnocený přípravek.

13. Pacienti musí mít přijatelné funkce kostní dřeně, jater a ledvin měřené během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (transfuze není povolena do 14 dnů od studijní medikace)
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • INR ≥1,5 nebo známky poruchy funkce jaterní syntézy
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (transfuze není povolena do 14 dnů od studijní medikace
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN
    • Rychlost glomerulární filtrace < 45 ml/min podle standardní metodiky ve vyšetřovacím centru
    • Hematurie: +++ pod mikroskopem nebo měrkou

14. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (moč nebo sérum), nesmí kojit a používat vhodnou antikoncepci.

    Pacientky musí používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu až do 90 dnů po poslední dávce léku. Všechny metody antikoncepce (kromě úplné abstinence) by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu mužským sexuálním partnerem pro styk (viz Omezení níže).

    Pacientky musí mít důkaz o potenciálu neplodit dítě tím, že při screeningu splňují jedno z následujících kritérií:

    1. Postmenopauzální ženy jsou definovány jako starší 50 let a amenorey po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby.
    2. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.
    3. Amenorea po dobu 12 měsíců a sérový folikuly stimulující hormon (FSH), lutenizační hormon (LH) a plazmatické hladiny estradiolu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
15. Po dobu trvání studie a po dobu 1 týdne po posledním podání studijního léku musí být sexuálně aktivní mužští pacienti ochotni používat bariérovou antikoncepci, tj. kondomy se všemi sexuálními partnery. Pokud je sexuálním partnerem „žena ve fertilním věku“, která nepoužívá účinnou antikoncepci, musí muži během studie a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat kondom (se spermicidem).
16. Povinná biopsie během screeningového okna před podáním dávky a při progresi (čerstvě zmrazené bude povinné, pokud je to klinicky proveditelné)

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza ataxie telangiektázie.
2. Jakákoli předchozí léčba inhibitory ATR, inhibitory opravy poškození DNA
3. Jakýkoli gastrointestinální stav, který by vylučoval adekvátní vstřebávání AZD6738, včetně, ale bez omezení na neschopnost polykat perorální léky, refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střev, střevní obstrukce nebo krvácení do horní části GI stupně 3 nebo 4 podle CTCAE během 4 týdnů před zápisem.

4. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně IBD[např. Chohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo divertikulitida], SLE, syndrom sarkoidózy, tuberkulóza, Wegenerův syndrom, myasthenia gravis, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida, primární imunodeficience nebo infekce HIV v anamnéze, známá infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C, anamnéza transplantace orgánů, která vyžaduje použití imunosupresiv, glomerulonefritida, nefritický syndrom, Fanconiho syndrom nebo renální tubulární acidóza během posledních 2 let před zahájením léčby. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Jedinci s vitiligem nebo alopecií, hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu; pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou a pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
5. Neléčené metastatické onemocnění centrálního nervového systému (CNS), leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy. Poznámka: Subjekty dříve léčené pro metastázy do CNS, které jsou asymptomatické, rentgenově a neurologicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a nepotřebují kortikosteroidy (v žádné dávce) pro symptomatickou léčbu po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou léčby, nejsou vyloučeny.
6. Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≤ 3 let.
7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 4 týdnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů; systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřekračujících dávku > 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent)
8. Pacient dostal jakoukoli živou oslabenou vakcinaci do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po obdržení studijní terapie.
9. Přijímání nebo přijímání souběžných léků, bylinných doplňků a/nebo potravin, které významně modulují aktivitu P450 3A4 (CYP3A4) nebo Pgp (vymývací období 5 poločasů). Všimněte si, že mezi ně patří běžná azolová antimykotika, makrolidová antibiotika a další léky.

10. Pacient s některým z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥ 470 ms vypočtený ze 3 elektrogramů (EKG) pomocí Fridereciaovy korekce
    • Jakékoli klinicky významné abnormality ve rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně.
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval
    • Nekontrolovaná hypotenze: systolický TK < 90 mmHg a/nebo diastolický TK 60 mmHg nebo klinicky relevantní ortostatická hypotenze, včetně poklesu krevního tlaku > 20 mmHg
    • Fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 bpm na EKG v klidu
    • Symptomatické srdeční selhání (NYHA stupeň II-IV)
    • Známé snížení LVEF < 55 %
    • Předchozí nebo současná kardiomyopatie
    • Těžké chlopenní onemocnění srdce
    • Nekontrolovaná angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society II-IV stupeň navzdory lékařské terapii)
    • Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka v posledních 6 měsících před screeningem
    • Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby
11. Oftalmologické stavy: Nitrooční tlak >21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na nitrooční tlak), Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly
12. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně aktivní infekce (vyžadující antibiotika, antimykotika nebo antivirotika), diabetu typu I a II, nekontrolovaných záchvatů, krvácivých diatéz, těžké CHOPN, těžké Parkinsonovy choroby.
13. Jakákoli nevyřešená toxicita stupně NCI CTCAE ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga, velkého chirurgického výkonu (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
14. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
15. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.