Questo studio è uno studio di Fase II su AZD6738 in combinazione con Durvalumab in pazienti con tumore solido (Coorte A (N=30): GC che hanno fallito il regime di trattamenti chemioterapici secondari; Coorte B (B=30): Pazienti con melanoma che non hanno avuto successo IO)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso pienamente informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni
3. Paziente con ATM deficiente o ATM competente tramite IHC. Lo stato di espressione di ATM sarà valutato in modo prospettico. Per l'analisi sarà richiesto un numero minimo di ciascun gruppo di pazienti (ATM competente e carente), pertanto verrà implementato uno screening prospettico centrale per garantire che ciò avvenga.
4. Peso corporeo >30 kg
5. Coorte A: diagnosi istologica o citologica confermata di adenocarcinoma gastrico (incluso GEJ) che si trova in uno stadio avanzato e che è progredito a seguito di trattamenti chemioterapici secondari che hanno fallito (confermato dall'imaging)
6. Coorte B: melanoma confermato (metastatico) che è passato a una precedente terapia anti-PD(L)1 (regime immediatamente precedente)
7. Avere la presenza di malattia misurabile come definita dai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST modificato) versione 1.1 che è adatta per misurazioni ripetute accurate.
8. Fornitura di campione di tumore (da resezione o biopsia) per ATM IHC e altri biomarcatori esplorativi
9. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
10. Performance status ECOG 0-1 senza deterioramento tra lo screening e la prima dose del trattamento in studio
11. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi dalla data proposta per la prima dose.
12. I pazienti devono aver avuto un periodo di sospensione di 3 settimane per qualsiasi terapia precedente prima dell'inizio del farmaco in studio. Devono essere osservati i seguenti intervalli tra la fine del trattamento precedente e la prima dose del farmaco oggetto dello studio: ≥ 4 settimane per la radioterapia (i pazienti che ricevono radiazioni palliative per lesioni non bersaglio non necessitano di un periodo di sospensione di 4 settimane e possono essere arruolati immediatamente); i pazienti possono ricevere una dose stabile di bifosfonati o denusomab purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento; ≥ 4 settimane per chirurgia maggiore; ≥ 7 giorni per interventi chirurgici minori; ≥ 14 giorni (o 5 emivite a seconda di chi è più lungo) per qualsiasi prodotto sperimentale.

13. I pazienti devono avere una funzionalità midollare, epatica e renale accettabile misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥9,0 g/dL (trasfusione non consentita entro 14 giorni dall'assunzione del farmaco in studio)
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • INR ≥1,5 o evidenza di compromissione della funzione di sintesi epatica
    • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (trasfusione non consentita entro 14 giorni dall'assunzione del farmaco in studio
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale
    • Velocità di filtrazione glomerulare < 45 ml/min valutata con metodologia standard presso il centro investigativo
    • Ematuria: +++ al microscopio o al dipstick

14. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (urina o siero), non devono allattare e utilizzare adeguate misure contraccettive.

    Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco. Tutti i metodi contraccettivi (ad eccezione dell'astinenza totale) devono essere utilizzati in combinazione con l'uso di un preservativo da parte di un partner sessuale maschile per i rapporti (vedere Restrizioni di seguito).

    Le pazienti di sesso femminile devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    1. Donne in post-menopausa definite come di età superiore a 50 anni e amenorroiche da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
    2. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube.
    3. Amenorrea da 12 mesi e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo plasmatico nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione
15. Per la durata dello studio e per 1 settimana dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare contraccettivi di barriera, ovvero preservativi con tutti i partner sessuali. Se il partner sessuale è una "donna in età fertile" che non utilizza una contraccezione efficace, gli uomini devono utilizzare un preservativo (con spermicida) durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di un farmaco in studio.
16. Biopsia obbligatoria durante la finestra di screening prima della somministrazione e alla progressione (il fresco congelato sarà obbligatorio se clinicamente fattibile)

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di atassia teleangectasia.
2. Qualsiasi precedente trattamento con inibitori ATR, inibitori della riparazione del danno al DNA
3. Qualsiasi condizione gastrointestinale che precluderebbe un'adeguata assunzione di AZD6738, inclusi ma non limitati a incapacità di deglutire farmaci per via orale, nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale, ostruzione intestinale o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore di grado 3 o 4 CTCAE entro 4 settimane prima dell'iscrizione.

4. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa IBD [ad es. morbo di Chohn, colite ulcerosa o diverticolite], LES, sindrome da sarcoidosi, tubercolosi, sindrome di Wegener, miastenia grave, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, anamnesi di immunodeficienza primaria o infezione da HIV, infezione nota da epatite B o epatite C, anamnesi di trapianto d'organo che richiede l'uso di immunosoppressori, glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale negli ultimi 2 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Soggetti con vitiligine o alopecia, ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili in sostituzione ormonale o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico; pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta e pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi previa consultazione con il capo investigatore.
5. Malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata, malattia leptomeningea o compressione del midollo. Nota: non sono esclusi i soggetti precedentemente trattati per metastasi del SNC che sono asintomatici, radiograficamente e neurologicamente stabili per almeno 4 settimane e che non richiedono corticosteroidi (di qualsiasi dose) per la gestione sintomatica per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento.
6. Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≤3 anni.
7. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose di durvalumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali, topici e inalatori; corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche che non superino una dose > 10 mg di prednisone/die o equivalente)
8. - Il paziente ha ricevuto qualsiasi vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione della terapia in studio.
9. Ricevere o aver ricevuto farmaci concomitanti, integratori a base di erbe e/o alimenti che modulano in modo significativo l'attività di P450 3A4 (CYP3A4) o Pgp (periodi di interruzione di 5 emivite). Si noti che questi includono antimicotici azolici comuni, antibiotici macrolidi e altri farmaci.

10. Paziente con uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms calcolato da 3 elettrogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Friderecia
    • Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado.
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT
    • Ipotensione incontrollata: PA sistolica < 90 mmHg e/o PA diastolica 60 mmHg o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, inclusa una caduta della pressione arteriosa > 20 mmHg
    • Fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare > 100 bpm su ECG a riposo
    • Insufficienza cardiaca sintomatica (grado NYHA II-IV)
    • LVEF ridotta nota < 55%
    • Cardiomiopatia precedente o attuale
    • Grave cardiopatia valvolare
    • Angina incontrollata (Canadian Cardiovascular Society grado II-IV nonostante la terapia medica)
    • Ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi prima dello screening
    • Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
11. Condizioni oftalmologiche come segue: pressione intraoculare >21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare), storia attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica
12. Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o non controllata, inclusa infezione attiva (che richiede antibiotici, antimicotici o antivirali), diabete di tipo I e II, convulsioni non controllate, diatesi emorragiche, BPCO grave, morbo di Parkinson grave.
13. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥2 dalla precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine, procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
14. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
15. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.