To badanie jest badaniem II fazy AZD6738 w skojarzeniu z durwalumabem u pacjentów z guzem litym (kohorta A (N=30): GC, u których schemat chemioterapii wtórnej zakończył się niepowodzeniem; kohorta B (B=30): pacjenci z czerniakiem, u których nie powiodło się we/wy)

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie w pełni świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
2. Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat
3. Pacjent z niedoborem ATM lub biegły w ATM przez IHC. Status wyrażenia ATM zostanie oceniony prospektywnie. Do analizy wymagana będzie minimalna liczba pacjentów z każdej grupy (osób biegłych i z niedoborem ATM), dlatego w celu zapewnienia osiągnięcia tego celu zostanie wdrożone centralne prospektywne badanie przesiewowe.
4. Masa ciała >30kg
5. Kohorta A: Potwierdzone histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie gruczolakoraka żołądka (w tym GEJ), które jest w zaawansowanym stadium i które postępuje po niepowodzeniu wtórnej chemioterapii (potwierdzone obrazowaniem)
6. Kohorta B: Potwierdzony czerniak (z przerzutami), u którego nastąpiła progresja do wcześniejszej terapii anty-PD(L)1 (bezpośredni wcześniejszy schemat leczenia)
7. Mieć obecność mierzalnej choroby, jak zdefiniowano w Kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (zmodyfikowany RECIST) wersja 1.1, która jest odpowiednia dla dokładnych powtarzanych pomiarów.
8. Zapewnienie próbki guza (z resekcji lub biopsji) do ATM IHC i innych eksploracyjnych biomarkerów
9. Pacjenci są chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.
10. Stan sprawności wg ECOG 0-1 bez pogorszenia między badaniem przesiewowym a pierwszą dawką badanego leku
11. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 3 miesiące od proponowanej daty podania pierwszej dawki.
12. Pacjenci musieli mieć okres wymywania wynoszący 3 tygodnie w przypadku jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Należy zachować następujące odstępy między zakończeniem wcześniejszego leczenia a pierwszą dawką badanego leku: ≥ 4 tygodnie w przypadku radioterapii (pacjenci, którzy otrzymują paliatywną radioterapię z powodu zmian niedocelowych, nie muszą mieć 4-tygodniowego okresu wymywania i mogą zostać włączeni natychmiast); pacjenci mogą otrzymywać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denusomabu, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia; ≥ 4 tygodnie w przypadku poważnej operacji; ≥ 7 dni w przypadku drobnych zabiegów chirurgicznych; ≥ 14 dni (lub 5 okresów półtrwania w zależności od tego, kto trwa najdłużej) dla dowolnego badanego produktu.

13. Pacjenci muszą mieć akceptowalną czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (transfuzja niedozwolona w ciągu 14 dni od podania badanego leku)
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • INR ≥ 1,5 lub dowody upośledzonej czynności syntezy wątrobowej
    • Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (transfuzja niedozwolona w ciągu 14 dni od podania badanego leku
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x ULN w placówce
    • Współczynnik przesączania kłębuszkowego < 45 ml/min według standardowej metodologii w ośrodku badawczym
    • Krwiomocz: +++ w badaniu mikroskopowym lub paskowym

14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy), nie mogą karmić piersią i stosować odpowiednie metody antykoncepcji.

    Pacjentki muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku. Wszystkie metody antykoncepcji (z wyjątkiem całkowitej abstynencji) powinny być stosowane w połączeniu z użyciem prezerwatywy przez partnera seksualnego podczas stosunku płciowego (patrz Ograniczenia poniżej).

    Pacjentki muszą posiadać dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę, spełniając jedno z poniższych kryteriów podczas badań przesiewowych:

    1. Kobiety po menopauzie zdefiniowane jako kobiety w wieku powyżej 50 lat i niemiesiączkowe przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszelkiego egzogennego leczenia hormonalnego.
    2. Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.
    3. Brak miesiączki przez 12 miesięcy oraz poziomy hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu lutenizującego (LH) w surowicy i estradiolu w osoczu w zakresie pomenopauzalnym dla instytucji
15. W czasie trwania badania i przez 1 tydzień po ostatnim podaniu badanego leku, aktywni seksualnie pacjenci płci męskiej muszą być gotowi do stosowania antykoncepcji mechanicznej, tj. prezerwatyw, ze wszystkimi partnerami seksualnymi. Jeżeli partnerem seksualnym jest „kobieta w wieku rozrodczym”, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji, mężczyźni muszą stosować prezerwatywę (ze środkiem plemnikobójczym) podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
16. Obowiązkowa biopsja w oknie przesiewowym przed podaniem dawki i podczas progresji (świeżo mrożona będzie obowiązkowa, jeśli jest to klinicznie wykonalne)

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie ataksji teleangiektazji.
2. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorami ATR, inhibitorami naprawy uszkodzeń DNA
3. Jakikolwiek stan żołądkowo-jelitowy, który wykluczałby odpowiednią dystrybucję AZD6738, w tym między innymi niezdolność do połykania leków doustnych, oporne nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, niedrożność jelit lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 wg CTCAE w ciągu 4 tygodni przed wpisem.

4. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym IBD [np. choroba Chohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zapalenie uchyłka], SLE, zespół sarkoidozy, gruźlica, zespół Wegenera, myasthenia gravis, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka, pierwotny niedobór odporności lub zakażenie wirusem HIV w wywiadzie, znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C w wywiadzie, przeszczepu narządu wymagającego stosowania leków immunosupresyjnych, kłębuszkowego zapalenia nerek, zespołu nerczycowego, zespołu Fanconiego lub nerkowej kwasicy kanalikowej w ciągu ostatnich 2 lat przed rozpoczęciem leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • osoby z bielactwem lub łysieniem, niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilną po hormonalnej terapii hormonalnej lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego; pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą oraz pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni po konsultacji z Głównym Badaczem.
5. Nieleczona choroba przerzutowa ośrodkowego układu nerwowego (OUN), choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego. Uwaga: Osoby wcześniej leczone z powodu przerzutów do OUN, które są bezobjawowe, stabilne radiologicznie i neurologicznie przez co najmniej 4 tygodnie i nie wymagają kortykosteroidów (w jakiejkolwiek dawce) w leczeniu objawowym przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia, nie są wykluczone.
6. Pacjenci z drugim rakiem pierwotnym, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≤3 lata.
7. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych, miejscowych i wziewnych; ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających dawki > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej)
8. Pacjent otrzymał jakąkolwiek żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania badanej terapii.
9. Przyjmowanie lub otrzymywanie jednocześnie leków, suplementów ziołowych i / lub pokarmów, które znacząco modulują aktywność P450 3A4 (CYP3A4) lub Pgp (okresy wypłukiwania wynoszące 5 okresów półtrwania). Należy pamiętać, że obejmują one powszechnie stosowane azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe i inne leki.

10. Pacjent z którymkolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

    • Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥ 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Friderecia
    • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, blok serca II stopnia.
    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia lub jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT
    • Niekontrolowane niedociśnienie: skurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi 60 mmHg lub istotne klinicznie niedociśnienie ortostatyczne, w tym spadek ciśnienia krwi o > 20 mmHg
    • Migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG
    • Objawowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA)
    • Znana obniżona LVEF < 55%
    • Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia
    • Ciężka wada zastawkowa serca
    • Niekontrolowana dławica piersiowa (Canadian Cardiovascular Society stopnia II-IV pomimo leczenia farmakologicznego)
    • Udar lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
11. Stany okulistyczne, takie jak: ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od ciśnienia wewnątrzgałkowego), aktualna lub przebyta retinopatia środkowa surowicza lub niedrożność żyły siatkówki
12. Wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, w tym czynna infekcja (wymagająca stosowania antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych), cukrzyca typu I i II, niekontrolowane drgawki, skazy krwotoczne, ciężka POChP, ciężka choroba Parkinsona.
13. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa, Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
15. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.