Diese Studie ist eine Phase-II-Studie zu AZD6738 in Kombination mit Durvalumab bei Patienten mit solidem Tumor (Kohorte A (N = 30): GC, bei denen das sekundäre Chemotherapie-Behandlungsschema fehlgeschlagen ist; Kohorte B (B = 30): Melanompatienten, bei denen dies fehlgeschlagen ist IO)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer vollständig informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
3. Patient mit ATM-Mangel oder ATM-Experte durch IHC. Der Status der ATM-Expression wird prospektiv bewertet. Für die Analyse ist eine Mindestanzahl von jeder Patientengruppe (Geldautomaten-kompetent und -defizient) erforderlich, daher wird ein zentrales prospektives Screening eingesetzt, um sicherzustellen, dass dies erreicht wird.
4. Körpergewicht >30kg
5. Kohorte A: Bestätigte histologische oder zytologische Diagnose eines Adenokarzinoms des Magens (einschließlich GEJ), das sich in einem fortgeschrittenen Stadium befindet und das nach fehlgeschlagenen sekundären Chemotherapiebehandlungen fortgeschritten ist (bestätigt durch Bildgebung)
6. Kohorte B: Bestätigtes Melanom (metastasiert), das zu einer vorherigen Anti-PD(L)1-Therapie fortgeschritten ist (unmittelbares vorheriges Regime)
7. Das Vorhandensein einer messbaren Krankheit gemäß Definition der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (modifizierte RECIST) Version 1.1, die für genaue wiederholte Messungen geeignet ist.
8. Bereitstellung einer Tumorprobe (entweder aus einer Resektion oder Biopsie) für ATM IHC und andere explorative Biomarker
9. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
10. ECOG-Leistungsstatus 0–1 ohne Verschlechterung zwischen dem Screening und der ersten Dosis der Studienbehandlung
11. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis haben.
12. Die Patienten müssen vor dem Beginn des Studienmedikaments eine Auswaschphase von 3 Wochen für jede vorherige Therapie gehabt haben. Die folgenden Intervalle zwischen dem Ende der vorherigen Behandlung und der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen eingehalten werden: ≥ 4 Wochen für die Strahlentherapie (Patienten, die eine palliative Bestrahlung für Nicht-Zielläsionen erhalten, müssen keine 4-wöchige Auswaschphase haben und können sofort aufgenommen werden); Patienten können eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denusomab erhalten, solange diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden; ≥ 4 Wochen für größere Operationen; ≥ 7 Tage für kleinere chirurgische Eingriffe; ≥ 14 Tage (oder 5 Halbwertszeiten, wer am längsten ist) für jedes Prüfprodukt.

13. Die Patienten müssen eine akzeptable Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion aufweisen, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments gemessen wurde, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (Transfusion innerhalb von 14 Tagen nach Studienmedikation nicht erlaubt)
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • INR ≥ 1,5 oder Anzeichen einer eingeschränkten hepatischen Synthesefunktion
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (Transfusion innerhalb von 14 Tagen nach Einnahme der Studienmedikation nicht erlaubt
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN
    • Glomeruläre Filtrationsrate < 45 ml/min, wie durch die Standardmethodik im Untersuchungszentrum bestimmt
    • Hämaturie: +++ im Mikroskop oder Messstab

14. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben, dürfen nicht stillen und müssen angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden.

    Patientinnen müssen vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Medikamentendosis eine hochwirksame Verhütungsmaßnahme anwenden. Alle Verhütungsmethoden (mit Ausnahme der vollständigen Abstinenz) sollten in Kombination mit der Verwendung eines Kondoms durch einen männlichen Sexualpartner beim Geschlechtsverkehr angewendet werden (siehe Einschränkungen unten).

    Patientinnen müssen beim Screening nachweislich nicht gebärfähig sein, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Frauen nach der Menopause, definiert als über 50 Jahre alt und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Absetzen jeglicher exogener Hormonbehandlung.
    2. Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
    3. Seit 12 Monaten amenorrhoisch und Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Plasma-Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution
15. Für die Dauer der Studie und für 1 Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments müssen sexuell aktive männliche Patienten bereit sein, bei allen Sexualpartnern Barriereverhütungsmittel, d. h. Kondome, zu verwenden. Wenn der Sexualpartner eine „Frau im gebärfähigen Alter“ ist, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwendet, müssen Männer während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments ein Kondom (mit Spermizid) verwenden.
16. Obligatorische Biopsie während des Screening-Fensters vor der Verabreichung und bei Progression (frisch gefroren ist obligatorisch, wenn klinisch machbar)

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose von Ataxia Teleangiektasie.
2. Jede frühere Behandlung mit ATR-Hemmern, DNA-Schadensreparatur-Hemmern
3. Jede gastrointestinale Erkrankung, die eine angemessene Aufnahme von AZD6738 ausschließen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische gastrointestinale Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion, Darmverschluss oder Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt CTCAE Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 4 Wochen vor der Immatrikulation.

4. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich CED [z. Morbus Chohn, Colitis ulcerosa oder Divertikulitis], SLE, Sarkoidose-Syndrom, Tuberkulose, Wegener-Syndrom, Myasthenia gravis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, Vorgeschichte einer primären Immunschwäche oder HIV-Infektion, bekannte Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, Vorgeschichte Organtransplantation, die die Anwendung von Immunsuppressiva erfordert, Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose innerhalb der letzten 2 Jahre vor Beginn der Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie, Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordern; Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden, und Patienten ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt eingeschlossen werden.
5. Unbehandelte metastatische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression. Hinweis: Patienten, die zuvor wegen ZNS-Metastasen behandelt wurden, die asymptomatisch, röntgenologisch und neurologisch stabil für mindestens 4 Wochen sind und mindestens 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis keine Kortikosteroide (in jeglicher Dosis) zur symptomatischen Behandlung benötigen, sind nicht ausgeschlossen.
6. Patienten mit sekundärem Primärtumor, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≤ 3 Jahre.
7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen, topischen und inhalativen Kortikosteroiden; systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die eine Dosis von > 10 mg Prednison / Tag oder Äquivalent nicht überschreiten)
8. Der Patient erhielt innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Studientherapie eine attenuierte Lebendimpfung.
9. Erhalt oder Erhalt von Begleitmedikationen, Kräuterergänzungen und/oder Lebensmitteln, die die Aktivität von P450 3A4 (CYP3A4) oder Pgp signifikant modulieren (Auswaschperioden von 5 Halbwertszeiten). Beachten Sie, dass dazu gängige Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika und andere Medikamente gehören.

10. Patient mit einem der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 Elektrogrammen (EKGs) unter Verwendung der Friderecia-Korrektur
    • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades.
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert
    • Unkontrollierte Hypotonie: systolischer Blutdruck < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 60 mmHg oder klinisch relevante orthostatische Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mmHg
    • Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 bpm im Ruhe-EKG
    • Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Grad II-IV)
    • Bekannte reduzierte LVEF < 55 %
    • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
    • Schwere Herzklappenerkrankung
    • Unkontrollierte Angina pectoris (Grad II-IV der Canadian Cardiovascular Society trotz medikamentöser Therapie)
    • Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in den letzten 6 Monaten vor dem Screening
    • Akute Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
11. Ophthalmologische Zustände wie folgt: Augeninnendruck > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck), aktuelle oder frühere Vorgeschichte von zentraler seröser Retinopathie oder Netzhautvenenverschluss
12. Alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einschließlich aktiver Infektion (die Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika erfordert), Diabetes Typ I und II, unkontrollierte Krampfanfälle, blutende Diathesen, schwere COPD, schwere Parkinson-Krankheit.
13. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo, größerem chirurgischem Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
14. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
15. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.