この研究は、固形腫瘍患者におけるデュルバルマブと組み合わせたAZD6738の第II相研究です（コホートA（N = 30）：二次化学療法治療計画に失敗したGC;コホートB（B = 30）：失敗した黒色腫患者） IO)

包含基準:

1. 研究固有の手順の前に、十分なインフォームド コンセントを提供します。
2. -患者は18歳以上でなければなりません
3. -IHCを通じてATM欠損症またはATM習熟度のある患者。 ATM発現状態は前向きに評価されます。 分析には各患者グループ (ATM の習熟度と不足度) の最小数が必要になるため、これを確実に達成するために、中央の前向きスクリーニングが展開されます。
4. 体重 >30kg
5. コホートA：進行期にあり、二次化学療法が失敗した後に進行した胃腺癌（GEJを含む）の組織学的または細胞学的診断が確認された（画像によって確認された）
6. コホート B: 以前の抗 PD(L)1 療法 (直前のレジメン) に進行したメラノーマ (転移性) が確認された
7. -固形腫瘍の応答評価基準（修正RECIST）バージョン1.1で定義されている測定可能な疾患の存在がある 正確な繰り返し測定に適しています。
8. ATM IHC およびその他の探索的バイオマーカーのための腫瘍サンプル (切除または生検のいずれかから) の提供
9. -患者は、治療を受けること、予定された訪問および検査を含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができます。
10. -ECOGパフォーマンスステータス0〜1で、スクリーニングと研究治療の最初の投与の間に悪化がありません
11. -患者は、提案された最初の投与日から3か月以上の平均余命を持っている必要があります。
12. 患者は、治験薬の開始前に、以前の治療のために3週間のウォッシュアウト期間があった必要があります。 -前の治療の終了と治験薬の最初の投与との間の次の間隔を観察する必要があります。患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、安定した用量のビスフォスフォネートまたはデヌソマブを受け取ることができます。大手術の場合は 4 週間以上。軽度の外科的処置の場合は 7 日以上。治験薬の場合、14日以上（または半減期が最も長い方の5つ）。

13. 患者は、以下に定義されているように、研究治療の投与前28日以内に測定された許容可能な骨髄、肝臓、および腎機能を持っている必要があります。

    • -ヘモグロビン≥9.0 g / dL（治験薬の14日以内に輸血は許可されていません）
    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • INR≧1.5または肝合成機能障害の証拠
    • -血小板数≥100 x 109 / L（治験薬の14日以内に輸血は許可されていません
    • -総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 機関の正常上限値 (肝転移が存在しない場合、ULN の 5 倍以下でなければならない)
    • -血清クレアチニン≤1.5 x 制度上のULN
    • -糸球体濾過率<45 mL /分 調査センターでの標準的な方法論による評価
    • 血尿：顕微鏡検査またはディップスティックで +++

14. 出産の可能性のある女性患者は、妊娠検査（尿または血清）が陰性でなければならず、授乳中でなく、適切な避妊手段を使用していてはなりません。

    女性患者は、スクリーニングから薬物の最終投与後90日まで、非常に効果的な避妊手段を使用する必要があります。 避妊のすべての方法 (完全な禁欲を除く) は、性交のための男性の性的パートナーによるコンドームの使用と組み合わせて使用​​する必要があります (以下の制限を参照してください)。

    女性患者は、スクリーニング時に次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠を持っている必要があります。

    1. 50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも12か月間無月経であると定義される閉経後の女性。
    2. 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的な外科的滅菌の記録。卵管結紮は記録されていません。
    3. -12か月間無月経であり、施設の閉経後の範囲にある血清卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）および血漿エストラジオールレベル
15. 研究期間中および最後の治験薬投与から1週間後、性的に活発な男性患者はバリア避妊法、すなわちすべての性的パートナーとのコンドームの使用をいとわない必要があります。 性的パートナーが効果的な避妊法を使用していない「出産の可能性のある女性」である場合、男性は治験中および治験薬の最終投与後 6 か月間、（殺精子剤を含む）コンドームを使用する必要があります。
16. 投与前および進行時のスクリーニングウィンドウ中の必須生検（臨床的に可能であれば、新鮮凍結が必須になります）

除外基準:

1. 毛細血管拡張性運動失調症の診断。
2. -ATR阻害剤、DNA損傷修復阻害剤による以前の治療
3. -AZD6738の適切な吸収を妨げる胃腸の状態には、経口薬を飲み込めない、難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患または以前の重大な腸切除、腸閉塞またはCTCAEグレード3またはグレード4の上部消化管出血が含まれますが、これらに限定されません 4週間以内入学前。

4. -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（IBDを含む[e.g. コーン病、潰瘍性大腸炎または憩室炎]、SLE、サルコイドーシス症候群、結核、ウェゲナー症候群、重症筋無力症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎、原発性免疫不全またはHIV感染の病歴、既知のB型肝炎またはC型肝炎感染、病歴-免疫抑制剤の使用を必要とする臓器移植、糸球体腎炎、腎炎症候群、ファンコニ症候群、または治療開始前の過去2年以内の尿細管性アシドーシス。 以下は、この基準の例外です。

   • -白斑または脱毛症、甲状腺機能低下症（例えば、橋本症候群後）の対象 全身治療を必要としないホルモン補充または乾癬で安定;食事療法のみで管理されているセリアック病の患者、および過去 5 年間に活動性疾患のない患者は、主任研究者との相談後に含めることができます。
5. -未治療の中枢神経系（CNS）転移性疾患、軟髄膜疾患、または臍帯圧迫。 注：無症候性であり、放射線学的および神経学的に少なくとも4週間安定しており、治療の最初の投与前に少なくとも4週間症状管理のためにコルチコステロイド（用量を問わない）を必要としないCNS転移の治療を受けた被験者は除外されません。
6. -二次原発がんの患者。ただし、適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部の in-situ がん、または根治的に治療されたその他の固形腫瘍で、3年以下の疾患の証拠はありません。
7. -デュルバルマブの初回投与前4週間以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、鼻腔内、局所、および吸入コルチコステロイドを除く; 10 mg プレドニゾン/日または同等の用量を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド)
8. -患者は、研究に参加する前の30日以内、または研究療法を受けてから30日以内に弱毒生ワクチン接種を受けていました。
9. P450 3A4 (CYP3A4) または Pgp 活性を有意に調節する (5 半減期のウォッシュアウト期間) 併用薬、ハーブサプリメント、および/または食品を受け取っている、または受け取ったことがある。 これらには、一般的なアゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗生物質、その他の薬が含まれることに注意してください。

10. -次の心臓基準のいずれかを持つ患者：

    • Friderecia の補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) ≥ 470 ms に対して補正された平均 QT 間隔
    • 安静時心電図のリズム、伝導または形態における臨床的に重要な異常。 完全な左脚ブロック、第 3 度心臓ブロック、第 2 度心臓ブロック。
    • 心不全、低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の家族歴、40 歳未満の原因不明の突然死、または QT 間隔を延長することが知られている併用薬など、QTc 延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因
    • コントロールされていない低血圧: 収縮期血圧 < 90 mmHg および/または拡張期血圧 60 mmHg または臨床的に関連する起立性低血圧 (> 20 mmHg の血圧低下を含む)
    • 安静時の心電図で心室拍数が 100 bpm を超える心房細動
    • 症候性心不全 (NYHA グレード II-IV)
    • 既知の減少した LVEF < 55%
    • 以前または現在の心筋症
    • 重度の心臓弁膜症
    • コントロール不良の狭心症（薬物療法にもかかわらず、カナダ心臓血管学会グレードII～IV）
    • -スクリーニング前の過去6か月間の脳卒中または一過性脳虚血発作
    • -治療開始前6か月以内の急性冠症候群
11. -次のような眼科的状態：眼圧> 21 mmHg、または制御されていない緑内障（眼圧に関係なく）、中心性漿液性網膜症または網膜静脈閉塞の現在または過去の病歴
12. -活動性感染症（抗生物質、抗真菌薬または抗ウイルス薬が必要）、I型およびII型糖尿病、制御不能な発作、出血性素因、重度のCOPD、重度のパーキンソン病を含む、重度または制御されていない全身性疾患の証拠。
13. -IPの最初の投与前の28日以内の脱毛症、白斑、主要な外科的処置（治験責任医師によって定義されたもの）を除く、以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます。
14. -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を採用する意思がない。
15. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。