Dette studie er et fase II-studie af AZD6738 i kombination med Durvalumab hos patienter med solid tumor (kohorte A (N=30): GC, der har mislykkedes med sekundær kemoterapibehandling; kohorte B (B=30): melanompatienter, der ikke har kunnet IO)

Inklusionskriterier:

1. Tilvejebringelse af fuldt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Patienter skal være ≥ 18 år
3. Patient med ATM mangelfuld eller ATM dygtig gennem IHC. ATM-ekspressionsstatus vil blive vurderet prospektivt. Minimumsantallet af hver patientgruppe (ATM dygtig og mangelfuld) vil være påkrævet til analyse, derfor vil central prospektiv screening blive indsat for at sikre, at dette opnås.
4. Kropsvægt >30 kg
5. Kohorte A: Bekræftet histologisk eller cytologisk diagnose af gastrisk adenocarcinom (inklusive GEJ), der er på et fremskredent stadie, og som har udviklet sig efter, at der har mislykkedes sekundære kemoterapibehandlinger (bekræftet ved billeddiagnostik)
6. Kohorte B: Bekræftet melanom (metastatisk), som har udviklet sig til tidligere anti-PD(L)1-behandling (umiddelbart tidligere regime)
7. Har tilstedeværelsen af ​​målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (modificeret RECIST) version 1.1, som er egnet til nøjagtige gentagne målinger.
8. Levering af tumorprøve (fra enten en resektion eller biopsi) til ATM IHC og anden udforskende biomarkør
9. Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
10. ECOG præstationsstatus 0-1 uden forringelse mellem screening og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
11. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 3 måneder fra den foreslåede første dosisdato.
12. Patienterne skal have haft en udvaskningsperiode på 3 uger for enhver tidligere behandling før påbegyndelse af studielægemidlet. Følgende intervaller mellem afslutningen af ​​den forudgående behandling og den første dosis af undersøgelseslægemidlet skal overholdes: ≥ 4 uger til strålebehandling (patienter, der modtager palliativ stråling for ikke-mål-læsioner, behøver ikke at have en udvaskningsperiode på 4 uger og kan indskrives med det samme); patienter kan få en stabil dosis af bisphosphonater eller denusomab, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling; ≥ 4 uger til større operation; ≥ 7 dage for mindre kirurgiske indgreb; ≥ 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) for ethvert forsøgsprodukt.

13. Patienterne skal have acceptabel knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (transfusion ikke tilladt inden for 14 dage efter undersøgelsesmedicinering)
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • INR ≥1,5 eller tegn på nedsat leversyntesefunktion
    • Blodpladetal ≥100 x 109/L (transfusion ikke tilladt inden for 14 dage efter undersøgelsesmedicinering
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN
    • Glomerulær filtrationshastighed < 45 ml/min. vurderet ved standardmetodologi på undersøgelsescentret
    • Hæmaturi: +++ på mikroskopi eller målepind

14. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (urin eller serum), må ikke amme og bruge passende prævention.

    Kvindelige patienter skal bruge et yderst effektivt præventionsmiddel fra screening til 90 dage efter den sidste dosis lægemiddel. Alle præventionsmetoder (bortset fra total afholdenhed) bør bruges i kombination med en mandlig seksualpartners brug af kondom til samleje (se begrænsninger nedenfor).

    Kvindelige patienter skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

    1. Postmenopausale kvinder defineret som ældre end 50 år og amenorré i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling.
    2. Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
    3. Amenorrhoeic i 12 måneder og serum follikel-stimulerende hormon (FSH), luteniserende hormon (LH) og plasma østradiol niveauer i postmenopausalt område for institutionen
15. Seksuelt aktive mandlige patienter skal være villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer, med alle seksualpartnere i hele undersøgelsens varighed og i 1 uge efter den sidste indgivelse af lægemiddel. Hvor den seksuelle partner er en 'kvinder i den fødedygtige alder', som ikke bruger effektiv prævention, skal mænd bruge kondom (med sæddræbende middel) under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af et forsøgslægemiddel.
16. Obligatorisk biopsi under screeningsvinduet før dosering og ved progression (frisk frosset vil være obligatorisk, hvis det er klinisk muligt)

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose af ataxia telangiectasia.
2. Enhver tidligere behandling med ATR-hæmmere, DNA-skadereparationshæmmere
3. Enhver gastrointestinal tilstand, der ville udelukke tilstrækkelig absortion af AZD6738, herunder men ikke begrænset til manglende evne til at sluge oral medicin, refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion, intestinal obstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 blødninger i øvre 4 uger før tilmeldingen.

4. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder IBD[f.eks. Chohns sygdom, colitis ulcerosa eller divertikulitis], SLE, sarkoidosesyndrom, tuberkulose, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves' sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis, historie med primær immundefekt eller HIV-infektion, kendt hepatitis B- eller hepatitis C-infektion, anamnese af organtransplantationer, der kræver brug af immunsuppressiva, glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose inden for de seneste 2 år forud for behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Personer med vitiligo eller alopeci, hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom), stabile på hormonudskiftning eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling; patienter med cøliaki styret af diæt alene og patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes efter samråd med forskningschef.
5. Ubehandlet metastatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sygdom eller ledningskompression. Bemærk: Individer, der tidligere er behandlet for CNS-metastaser, som er asymptomatiske, radiografisk og neurologisk stabile i mindst 4 uger og ikke kræver kortikosteroider (uanset hvilken som helst dosis) til symptomatisk behandling i mindst 4 uger før den første behandlingsdosis, er ikke udelukket.
6. Patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ cancer i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≤3 år.
7. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 4 uger før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale, topiske og inhalerede kortikosteroider; systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige en dosis > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende)
8. Patienten modtog enhver levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af studieterapi.
9. At modtage eller have modtaget samtidig medicin, naturlægemidler og/eller fødevarer, der signifikant modulerer P450 3A4 (CYP3A4) eller Pgp aktivitet (udvaskningsperioder på 5 halveringstider). Bemærk, at disse inkluderer almindelige azol-svampemidler, makrolidantibiotika og andre lægemidler.

10. Patient med et af følgende hjertekriterier:

    • Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet ud fra 3 elektrogrammer (EKG'er) ved hjælp af Friderecias korrektion
    • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok, anden grads hjerteblok.
    • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
    • Ukontrolleret hypotension: systolisk BP < 90 mmHg og/eller diastolisk BP 60 mmHg eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, inklusive et blodtryksfald på > 20 mmHg
    • Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm på EKG i hvile
    • Symptomatisk hjertesvigt (NYHA grad II-IV)
    • Kendt reduceret LVEF < 55 %
    • Tidligere eller nuværende kardiomyopati
    • Alvorlig hjerteklapsygdom
    • Ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling)
    • Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de sidste 6 måneder før screening
    • Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
11. Oftalmologiske tilstande som følger: Intraokulært tryk >21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset intraokulært tryk), Aktuel eller tidligere historie med central serøs retinopati eller retinal veneokklusion
12. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder aktiv infektion (der kræver antibiotika, svampedræbende eller antivirale midler), diabetes type I og II, ukontrollerede anfald, blødende diateser, svær KOL, svær Parkinsons sygdom.
13. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo, større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
14. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
15. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.