Deze studie is een fase II-studie van AZD6738 in combinatie met durvalumab bij patiënten met een solide tumor (cohort A (N=30): GC bij wie het secundaire chemotherapiebehandelingsregime niet heeft gefaald; cohort B (B=30): melanoompatiënten bij wie de IO)

Inclusiecriteria:

1. Verstrekken van volledig geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn
3. Patiënt met ATM-deficiënt of ATM-bekwaam via IHC. ATM-expressiestatus zal prospectief worden beoordeeld. Minimumaantallen van elke patiëntengroep (ATM-bekwaam en deficiënt) zijn vereist voor analyse, daarom zal centrale prospectieve screening worden ingezet om ervoor te zorgen dat dit wordt bereikt.
4. Lichaamsgewicht >30kg
5. Cohort A: Bevestigde histologische of cytologische diagnose van adenocarcinoom van de maag (inclusief GEJ) dat zich in een vergevorderd stadium bevindt en dat progressie heeft gemaakt na het falen van secundaire chemotherapiebehandelingen (bevestigd door beeldvorming)
6. Cohort B: bevestigd melanoom (gemetastaseerd) dat is overgegaan op eerdere anti-PD(L)1-therapie (onmiddellijke eerdere behandeling)
7. De aanwezigheid hebben van een meetbare ziekte zoals gedefinieerd door de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (gemodificeerde RECIST) versie 1.1 die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.
8. Levering van tumormonster (van een resectie of biopsie) voor ATM IHC en andere verkennende biomarkers
9. Patiënten zijn bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
10. ECOG-prestatiestatus 0-1 zonder verslechtering tussen screening en de eerste dosis studiebehandeling
11. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden vanaf de voorgestelde datum van de eerste dosis.
12. Patiënten moeten een wash-outperiode van 3 weken hebben gehad voor elke eerdere therapie voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. De volgende intervallen tussen het einde van de eerdere behandeling en de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moeten in acht worden genomen: ≥ 4 weken voor radiotherapie (patiënten die palliatieve straling krijgen voor niet-doellaesies hebben geen wash-outperiode van 4 weken nodig en kunnen onmiddellijk worden ingeschreven); patiënten kunnen een stabiele dosis bisfosfonaten of denusomab krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen; ≥ 4 weken voor een grote operatie; ≥ 7 dagen voor kleine chirurgische ingrepen; ≥ 14 dagen (of 5 halfwaardetijden wie het langst is) voor elk onderzoeksproduct.

13. Patiënten moeten een aanvaardbare beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥9,0 g/dL (transfusie niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na studiemedicatie)
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • INR ≥1,5 of bewijs van verminderde leversynthesefunctie
    • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L (transfusie niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na studiemedicatie
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
    • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x institutionele ULN
    • Glomerulaire filtratiesnelheid < 45 ml/min zoals beoordeeld met standaardmethodologie in het onderzoekscentrum
    • Hematurie: +++ op microscopie of peilstok

14. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest (urine of serum) hebben, mogen geen borstvoeding geven en moeten geschikte anticonceptiemaatregelen nemen.

    Vrouwelijke patiënten moeten een zeer effectieve anticonceptiemaatregel gebruiken vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis van het geneesmiddel. Alle anticonceptiemethoden (behalve volledige onthouding) moeten worden gebruikt in combinatie met het gebruik van een condoom door een mannelijke seksuele partner voor geslachtsgemeenschap (zie Beperkingen hieronder).

    Vrouwelijke patiënten moeten bewijzen dat ze niet zwanger kunnen worden door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen:

    1. Postmenopauzale vrouwen gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandeling.
    2. Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
    3. Amenorroe gedurende 12 maanden en serum follikelstimulerend hormoon (FSH), luteniserend hormoon (LH) en plasma-oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling
15. Voor de duur van het onderzoek en gedurende 1 week na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, moeten seksueel actieve mannelijke patiënten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, d.w.z. condooms met alle seksuele partners. Wanneer de seksuele partner een 'vrouw in de vruchtbare leeftijd' is die geen effectieve anticonceptie gebruikt, moeten mannen een condoom (met zaaddodend middel) gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
16. Verplichte biopsie tijdens het screeningvenster voorafgaand aan dosering en bij progressie (diepgevroren vers is verplicht indien klinisch haalbaar)

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van ataxie teleangiëctasie.
2. Elke eerdere behandeling met ATR-remmers, DNA-schadeherstelremmers
3. Elke gastro-intestinale aandoening die adequate abosrportie van AZD6738 in de weg zou staan, inclusief maar niet beperkt tot het onvermogen om orale medicatie door te slikken, refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, darmobstructie of CTCAE graad 3 of graad 4 gastro-intestinale bloeding binnen 4 weken voor de inschrijving.

4. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder IBD [bijv. ziekte van Chohn, colitis ulcerosa of diverticulitis], SLE, sarcoïdosesyndroom, tuberculose, syndroom van Wegener, myasthenia gravis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie of hiv-infectie, bekende hepatitis B- of hepatitis C-infectie, voorgeschiedenis orgaantransplantatie waarvoor het gebruik van immunosuppressiva, glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose nodig is in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Proefpersonen met vitiligo of alopecia, hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom), stabiel op hormoonvervanging of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft; patiënten met coeliakie die alleen met een dieet onder controle zijn en patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen na overleg met de hoofdonderzoeker.
5. Onbehandelde gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), leptomeningeale ziekte of compressie van het koord. Opmerking: Proefpersonen die eerder zijn behandeld voor CZS-metastasen die gedurende ten minste 4 weken asymptomatisch, radiografisch en neurologisch stabiel zijn en die gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis geen corticosteroïden (van welke dosis dan ook) nodig hebben voor symptomatische behandeling, worden niet uitgesloten.
6. Patiënten met tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≤3 jaar.
7. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale, topische en inhalatiecorticosteroïden; systemische corticosteroïden in fysiologische doses die een dosis van > 10 mg prednison/dag of equivalent niet overschrijden)
8. Patiënt ontving een levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van studietherapie.
9. Het ontvangen of hebben gekregen van gelijktijdige medicatie, kruidensupplementen en/of voedingsmiddelen die de activiteit van P450 3A4 (CYP3A4) of Pgp aanzienlijk moduleren (uitwasperiodes van 5 halfwaardetijden). Let op: deze omvatten gewone azol-antischimmelmiddelen, macrolide-antibiotica en andere medicijnen.

10. Patiënt met een van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 elektrogrammen (ECG's) met behulp van Friderecia's correctie
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok.
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, aangeboren lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt
    • Ongecontroleerde hypotensie: systolische bloeddruk < 90 mmHg en/of diastolische bloeddruk 60 mmHg of klinisch relevante orthostatische hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van > 20 mmHg
    • Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie >100 bpm op ECG in rust
    • Symptomatisch hartfalen (NYHA graad II-IV)
    • Bekend verminderde LVEF < 55%
    • Eerdere of huidige cardiomyopathie
    • Ernstige hartklepaandoening
    • Ongecontroleerde angina (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie)
    • Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening
    • Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
11. Oftalmologische aandoeningen als volgt: intra-oculaire druk >21 mmHg, of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht de intra-oculaire druk), huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie of retinale veneuze occlusie
12. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, waaronder actieve infectie (waarvoor antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig zijn), diabetes type I en II, ongecontroleerde toevallen, bloedingsdiathesen, ernstige COPD, ernstige ziekte van Parkinson.
13. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo, Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
15. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.