Tämä tutkimus on vaiheen II tutkimus AZD6738:sta yhdistelmänä durvalumabin kanssa potilailla, joilla on kiinteä kasvain (kohortti A (N=30): GC, jotka ovat epäonnistuneet toissijaisessa kemoterapiahoidossa; kohortti B (B=30): melanoomapotilaat, jotka eivät ole saaneet hoitoa IO)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Täysin tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
2. Potilaiden tulee olla ≥ 18-vuotiaita
3. Potilas, jolla on ATM-puutos tai ATM-taito IHC:n kautta. ATM-ilmaisun tila arvioidaan tulevaisuuteen. Analyyseihin tarvitaan vähimmäismäärä jokaista potilasryhmää (ATM-taitoinen ja puutteellinen), joten tämän saavuttamisen varmistamiseksi käytetään keskitettyä prospektiivista seulontaa.
4. Kehon paino > 30 kg
5. Kohortti A: Vahvistettu histologinen tai sytologinen diagnoosi mahalaukun adenokarsinoomasta (mukaan lukien GEJ), joka on pitkälle edennyt ja joka on edennyt sen jälkeen, kun sekundaariset kemoterapiahoidot ovat epäonnistuneet (vahvistettu kuvantamisella)
6. Kohortti B: Varmistettu melanooma (metastaattinen), joka on edennyt aikaisempaan anti-PD(L)1-hoitoon (välitön aiempi hoito-ohjelma)
7. Sinulla on mitattavissa oleva sairaus sellaisena kuin se on määritelty Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (muokattu RECIST) versiossa 1.1, joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin.
8. Kasvainnäytteen toimittaminen (joko resektiosta tai biopsiasta) ATM IHC:tä ja muita tutkivia biomarkkereita varten
9. Potilaat ovat halukkaita ja pystyvät noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten ajan.
10. ECOG-suorituskykytila ​​0–1 ilman huononemista seulonnan ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä
11. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 3 kuukautta ehdotetusta ensimmäisestä annoksesta.
12. Potilailla on täytynyt olla 3 viikon poistumisjakso kaikista aikaisemmista hoidoista ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Seuraavia aikavälejä aikaisemman hoidon päättymisen ja ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen välillä on noudatettava: ≥ 4 viikkoa sädehoidossa (potilailla, jotka saavat palliatiivista säteilyä ei-kohdevaurioiden vuoksi, ei tarvitse olla 4 viikon huuhtoutumisjaksoa, ja heidät voidaan ottaa heti mukaan); potilaat voivat saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denusomabia, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa; ≥ 4 viikkoa suuressa leikkauksessa; ≥ 7 päivää pienissä kirurgisissa toimenpiteissä; ≥ 14 päivää (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pisin) mille tahansa tutkimustuotteelle.

13. Potilailla on oltava hyväksyttävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta mitattuna 28 päivän kuluessa ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

    • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (siirto ei ole sallittu 14 päivän kuluessa tutkimuslääkityksen aloittamisesta)
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • INR ≥1,5 tai näyttöä maksan synteesitoiminnan heikkenemisestä
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l (siirto ei ole sallittu 14 päivän sisällä tutkimuslääkityksen aloittamisesta
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN
    • Glomerulaarinen suodatusnopeus < 45 ml/min tutkintakeskuksen standardimenetelmillä arvioituna
    • Hematuria: +++ mikroskoopilla tai mittatikulla

14. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden raskaustestin (virtsa tai seerumi) tulee olla negatiivinen, he eivät saa imettää eivätkä käyttää riittäviä ehkäisymenetelmiä.

    Naispotilaiden on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta 90 päivään viimeisen lääkeannoksen jälkeen. Kaikkia ehkäisymenetelmiä (täydellistä pidättymistä lukuun ottamatta) tulee käyttää yhdessä miespuolisen seksikumppanin kondomin kanssa yhdynnässä (katso Rajoitukset alla).

    Naispotilailla on oltava näyttöä siitä, että he eivät ole raskaana, ja heidän on täytettävä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa:

    1. Postmenopausaaliset naiset määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreoottisiksi vähintään 12 kuukauden ajan kaiken eksogeenisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen.
    2. Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien ligaatiolla.
    3. Amenorrea 12 kuukauden ajan ja seerumin follikkelia stimuloiva hormoni (FSH), lutenoiva hormoni (LH) ja plasman estradiolitasot postmenopausaalisella alueella laitoksessa
15. Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on tutkimuksen ajan ja 1 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen oltava valmiita käyttämään esteehkäisyä eli kondomia kaikkien seksikumppanien kanssa. Jos seksikumppani on "hedelmällisessä iässä oleva nainen", joka ei käytä tehokasta ehkäisyä, miesten on käytettävä kondomia (jossa on spermisidiä) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
16. Pakollinen biopsia seulontaikkunan aikana ennen annostelua ja etenemisen aikana (tuore pakaste on pakollinen, jos se on kliinisesti mahdollista)

Poissulkemiskriteerit:

1. Ataksia-telangiektasian diagnoosi.
2. Mikä tahansa aikaisempi hoito ATR-estäjillä, DNA-vaurion korjaamisen estäjillä
3. Mikä tahansa maha-suolikanavan sairaus, joka estäisi AZD6738:n riittävän imeytymisen, mukaan lukien muttei rajoittuen kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä, pahoinvointi ja oksentelu, krooninen maha-suolikanavan sairaus tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, suolitukos tai CTCAE-asteen 3 tai 4 ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.

4. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien IBD [esim. Chohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai divertikuliitti], SLE, sarkoidoosioireyhtymä, tuberkuloosi, Wegenerin oireyhtymä, myasthenia gravis, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti, primaarinen immuunipuutos tai HIV-infektio, tunnettu hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio, historia elinsiirto, joka vaatii immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä, glomerulonefriitti, nefriittisyndrooma, Fanconin oireyhtymä tai munuaisten tubulaarinen asidoosi viimeisten 2 vuoden aikana ennen hoidon aloittamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö, kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidolla tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa; potilaat, joilla on pelkällä ruokavaliolla hallinnassa oleva keliakia, ja potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan tutkimuspäällikön kuulemisen jälkeen.
5. Hoitamaton keskushermoston (CNS) metastaattinen sairaus, leptomeningeaalinen sairaus tai napanuoran puristus. Huomautus: Potilaita, joita on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäkkeistä, jotka ovat oireettomia, röntgenkuvassa ja neurologisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa ja jotka eivät vaadi kortikosteroideja (millään annoksella) oireenmukaiseen hoitoon vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä hoitoannosta, ei suljeta pois.
6. Potilaat, joilla on toinen primaarinen syöpä, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ syöpä tai muut kiinteät kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≤3 vuoteen.
7. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 4 viikon aikana ennen ensimmäistä durvalumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia, paikallisia ja inhaloitavia kortikosteroideja; systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä annosta > 10 mg prednisonia/vrk tai vastaava)
8. Potilas oli saanut minkä tahansa elävän heikennetyn rokotuksen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa tutkimushoidon saamisesta.
9. Samanaikaisten lääkkeiden, yrttilisäravinteiden ja/tai elintarvikkeiden saaminen tai saaminen, jotka muuttavat merkittävästi P450 3A4:n (CYP3A4) tai Pgp:n aktiivisuutta (5 puoliintumisajan pesujaksot). Huomaa, että näihin kuuluvat tavalliset atsoli-sienilääkkeet, makrolidiantibiootit ja muut lääkkeet.

10. Potilas, jolla on jokin seuraavista sydänkriteereistä:

    • Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥ 470 ms laskettuna 3 elektrogrammasta (EKG) Friderecian korjauksella
    • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos.
    • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa
    • Hallitsematon hypotensio: systolinen verenpaine < 90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine 60 mmHg tai kliinisesti vaikea ortostaattinen hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku > 20 mmHg
    • Eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 bpm EKG:ssä levossa
    • Oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-aste II-IV)
    • Tunnettu alentunut LVEF < 55 %
    • Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia
    • Vaikea sydänläppäsairaus
    • Hallitsematon angina (Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääkehoidosta huolimatta)
    • Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisen 6 kuukauden aikana ennen seulontaa
    • Akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
11. Seuraavat oftalmologiset sairaudet: silmänsisäinen paine > 21 mmHg tai hallitsematon glaukooma (silmänsisäisestä paineesta riippumatta), nykyinen tai aiempi keskushermostoinen retinopatia tai verkkokalvon laskimotukos
12. Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, mukaan lukien aktiivinen infektio (vaatii antibiootteja, sienilääkkeitä tai viruslääkkeitä), tyypin I ja II diabetes, hallitsemattomat kohtaukset, verenvuotodiateesi, vaikea COPD, vaikea Parkinsonin tauti.
13. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö, vitiligo, suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
14. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen.
15. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.