Denne studien er en fase II-studie av AZD6738 i kombinasjon med Durvalumab hos pasienter med solid svulst (Kohort A (N=30): GC som har mislyktes med sekundær kjemoterapibehandling; Kohort B (B=30): Melanompasienter som har mislyktes IO)

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av fullt informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Pasienter må være ≥ 18 år
3. Pasient med ATM-mangel eller ATM-dyktig gjennom IHC. ATM-uttrykksstatus vil bli vurdert prospektivt. Minimum antall av hver pasientgruppe (ATM dyktig og mangelfull) vil være nødvendig for analyse, derfor vil sentral prospektiv screening bli satt inn for å sikre at dette oppnås.
4. Kroppsvekt >30 kg
5. Kohort A: Bekreftet histologisk eller cytologisk diagnose av gastrisk adenokarsinom (inkludert GEJ) som er på et avansert stadium og som har utviklet seg etter som har mislyktes med sekundær cellegiftbehandling (bekreftet ved bildediagnostikk)
6. Kohort B: Bekreftet melanom (metastatisk) som har utviklet seg til tidligere anti-PD(L)1-behandling (umiddelbart tidligere regime)
7. Ha tilstedeværelse av målbar sykdom som definert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (modifisert RECIST) versjon 1.1 som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.
8. Levering av tumorprøve (fra enten en reseksjon eller biopsi) for ATM IHC og annen utforskende biomarkør
9. Pasienter er villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.
10. ECOG-ytelsesstatus 0-1 uten forverring mellom screening og første dose av studiebehandlingen
11. Pasienter må ha en forventet levealder ≥ 3 måneder fra foreslått første dosedato.
12. Pasienter må ha hatt en utvaskingsperiode på 3 uker for enhver tidligere behandling før oppstart av studiemedikamentet. Følgende intervaller mellom slutten av tidligere behandling og første dose av studiemedikamentet må observeres: ≥ 4 uker for strålebehandling (pasienter som mottar palliativ stråling for ikke-mål-lesjoner trenger ikke å ha en 4 ukers utvaskingsperiode og kan registreres umiddelbart); pasienter kan få en stabil dose av bisfosfonater eller denusomab så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling; ≥ 4 uker for større operasjoner; ≥ 7 dager for mindre kirurgiske inngrep; ≥ 14 dager (eller 5 halveringstider den som er lengst) for et undersøkelsesprodukt.

13. Pasienter må ha akseptabel benmarg-, lever- og nyrefunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (transfusjon ikke tillatt innen 14 dager etter studiemedisinering)
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • INR ≥1,5 eller tegn på nedsatt leversyntesefunksjon
    • Blodplateantall ≥100 x 109/L (transfusjon ikke tillatt innen 14 dager etter studiemedisinering
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN
    • Glomerulær filtrasjonshastighet < 45 mL/min vurdert ved standardmetodikk ved undersøkelsessenteret
    • Hematuri: +++ på mikroskopi eller peilepinne

14. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ graviditetstest (urin eller serum), må ikke amme og bruke adekvat prevensjon.

    Kvinnelige pasienter må bruke et svært effektivt prevensjonsmiddel fra screening til 90 dager etter siste dose med legemiddel. Alle prevensjonsmetoder (bortsett fra total avholdenhet) bør brukes i kombinasjon med bruk av kondom av en mannlig seksuell partner til samleie (se Begrensninger nedenfor).

    Kvinnelige pasienter må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

    1. Postmenopausale kvinner definert som over 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter seponering av all eksogen hormonbehandling.
    2. Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
    3. Amenorrhoeic i 12 måneder og serum follikkelstimulerende hormon (FSH), luteniserende hormon (LH) og plasma østradiol nivåer i postmenopausal området for institusjonen
15. I løpet av studien og i 1 uke etter siste studielegemiddeladministrering, må seksuelt aktive mannlige pasienter være villige til å bruke barriereprevensjon, dvs. kondom, med alle seksualpartnere. Der den seksuelle partneren er «kvinner i fertil alder» som ikke bruker effektiv prevensjon, må menn bruke kondom (med sæddrepende middel) under studien og i 6 måneder etter siste dose av et studielegemiddel.
16. Obligatorisk biopsi under screeningsvinduet før dosering og ved progresjon (ferskfryst vil være obligatorisk hvis det er klinisk mulig)

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose av ataksi telangiectasia.
2. Eventuell tidligere behandling med ATR-hemmere, DNA-skadereparasjonshemmere
3. Enhver gastrointestinal tilstand som vil utelukke adekvat absorsjon av AZD6738, inkludert men ikke begrenset til manglende evne til å svelge oral medisin, refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, intestinal obstruksjon eller CTCAE grad 3 eller grad 4 blødninger i øvre 4 uker. før påmeldingen.

4. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert IBD [f.eks. Chohns sykdom, ulcerøs kolitt eller divertikulitt], SLE, sarkoidosesyndrom, tuberkulose, Wegener syndrom, myasthenia gravis, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, historie med primær immunsvikt eller HIV-infeksjon, kjent hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon, anamnese av organtransplantasjoner som krever bruk av immundempende midler, glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose i løpet av de siste 2 årene før behandlingsstart. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Personer med vitiligo eller alopecia, hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling; pasienter med cøliaki kontrollert av kosthold alene og pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes etter samråd med hovedetterforsker.
5. Ubehandlet metastatisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon. Merk: Pasienter som tidligere er behandlet for CNS-metastaser som er asymptomatiske, radiografisk og nevrologisk stabile i minst 4 uker og som ikke trenger kortikosteroider (uavhengig av dose) for symptomatisk behandling i minst 4 uker før første behandlingsdose, er ikke ekskludert.
6. Pasienter med andre primærkreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≤3 år.
7. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 4 uker før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale, topikale og inhalerte kortikosteroider; systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige en dose > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende)
8. Pasienten mottok en levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter å ha mottatt studieterapi.
9. Å motta eller ha mottatt samtidig medisiner, urtetilskudd og/eller matvarer som signifikant modulerer P450 3A4 (CYP3A4) eller Pgp aktivitet (utvaskingsperioder på 5 halveringstider). Merk at disse inkluderer vanlige azol-soppmidler, makrolidantibiotika og andre medisiner.

10. Pasient med noen av følgende hjertekriterier:

    • Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet fra 3 elektrogram (EKG) ved bruk av Friderecias korreksjon
    • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk.
    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller samtidig medisinering kjent for å forlenge QT-intervallet
    • Ukontrollert hypotensjon: systolisk BP < 90 mmHg og/eller diastolisk BP 60 mmHg eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på > 20 mmHg
    • Atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 bpm på EKG i hvile
    • Symptomatisk hjertesvikt (NYHA grad II-IV)
    • Kjent redusert LVEF < 55 %
    • Tidligere eller nåværende kardiomyopati
    • Alvorlig hjerteklaffsykdom
    • Ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling)
    • Hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall de siste 6 månedene før screening
    • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
11. Oftalmologiske tilstander som følger: Intraokulært trykk >21 mmHg, eller ukontrollert glaukom (uavhengig av intraokulært trykk), nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati eller retinal veneokklusjon
12. Eventuelle tegn på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, inkludert aktiv infeksjon (som krever antibiotika, soppdrepende eller antivirale midler), diabetes type I og II, ukontrollerte anfall, blødningsdiateser, alvorlig KOLS, alvorlig Parkinsons sykdom.
13. Enhver uløst toksisitet NCI CTCAE Grad ≥2 fra tidligere antikreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo, større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før første dose av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
14. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi.
15. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.