Este estudio es un estudio de fase II de AZD6738 en combinación con durvalumab en pacientes con tumor sólido (Cohorte A (N=30): GC que no han respondido al régimen de tratamientos de quimioterapia secundaria; Cohorte B (B=30): pacientes con melanoma que no han IO)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento plenamente informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad
3. Paciente con ATM deficiente o competente ATM a través de IHC. El estado de la expresión ATM se evaluará prospectivamente. Se requerirá un número mínimo de cada grupo de pacientes (capaz y deficiente de ATM) para el análisis, por lo tanto, se implementará una evaluación central prospectiva para garantizar que esto se logre.
4. Peso corporal >30 kg
5. Cohorte A: diagnóstico histológico o citológico confirmado de adenocarcinoma gástrico (incluida la UEG) que se encuentra en un estadio avanzado y que ha progresado después de que fracasaron los tratamientos de quimioterapia secundaria (confirmado por imágenes)
6. Cohorte B: melanoma confirmado (metastásico) que ha progresado a una terapia previa anti-PD(L)1 (régimen previo inmediato)
7. Tener la presencia de una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST modificado) versión 1.1 que es adecuado para mediciones repetidas precisas.
8. Provisión de muestra de tumor (ya sea de una resección o una biopsia) para ATM IHC y otros biomarcadores exploratorios
9. Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
10. Estado funcional ECOG 0-1 sin deterioro entre la selección y la primera dosis del tratamiento del estudio
11. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses a partir de la fecha de la primera dosis propuesta.
12. Los pacientes deben haber tenido un período de lavado de 3 semanas para cualquier terapia previa antes del inicio del fármaco del estudio. Deben observarse los siguientes intervalos entre el final del tratamiento anterior y la primera dosis del fármaco del estudio: ≥ 4 semanas para radioterapia (los pacientes que reciben radiación paliativa para lesiones no diana no necesitan un período de lavado de 4 semanas y pueden inscribirse inmediatamente); los pacientes pueden recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denusomab siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento; ≥ 4 semanas para cirugía mayor; ≥ 7 días para procedimientos quirúrgicos menores; ≥ 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) para cualquier producto en investigación.

13. Los pacientes deben tener una función renal, hepática y de médula ósea aceptable medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (transfusión no permitida dentro de los 14 días posteriores a la medicación del estudio)
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • INR ≥1.5 o evidencia de deterioro de la función de síntesis hepática
    • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (transfusión no permitida dentro de los 14 días posteriores a la medicación del estudio)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
    • Tasa de filtración glomerular < 45 ml/min evaluada mediante metodología estándar en el centro de investigación
    • Hematuria: +++ en microscopía o tira reactiva

14. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (orina o suero), no deben estar amamantando y usando medidas anticonceptivas adecuadas.

    Las pacientes femeninas deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco. Todos los métodos anticonceptivos (excepto la abstinencia total) deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de una pareja sexual masculina para las relaciones sexuales (ver Restricciones a continuación).

    Las pacientes femeninas deben tener evidencia de potencial no fértil al cumplir con uno de los siguientes criterios en la selección:

    1. Mujeres posmenopáusicas definidas como mayores de 50 años y amenorreicas durante al menos 12 meses después de la interrupción de todo tratamiento hormonal exógeno.
    2. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
    3. Amenorreica durante 12 meses y niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol plasmático en el rango posmenopáusico para la institución
15. Durante la duración del estudio y durante 1 semana después de la última administración del fármaco del estudio, los pacientes varones sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera, es decir, preservativos, con todas sus parejas sexuales. Cuando la pareja sexual sea una "mujer en edad fértil" que no utilice un método anticonceptivo eficaz, los hombres deberán utilizar un preservativo (con espermicida) durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
16. Biopsia obligatoria durante la ventana de selección antes de la dosificación y en la progresión (fresco congelado será obligatorio si es clínicamente factible)

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de ataxia telangiectasia.
2. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de ATR, inhibidores de la reparación del daño del ADN
3. Cualquier condición gastrointestinal que impida la absorción adecuada de AZD6738, que incluye, entre otros, incapacidad para tragar medicamentos orales, náuseas y vómitos resistentes al tratamiento, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, obstrucción intestinal o sangrado gastrointestinal superior de grado 3 o grado 4 de CTCAE dentro de las 4 semanas. antes de la inscripción.

4. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la EII [p. enfermedad de Chohn, colitis ulcerosa o diverticulitis], LES, síndrome de sarcoidosis, tuberculosis, síndrome de Wegener, miastenia gravis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, antecedentes de inmunodeficiencia primaria o infección por VIH, infección por hepatitis B o hepatitis C conocida, antecedentes de trasplante de órganos que requiera uso de inmunosupresores, glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal en los últimos 2 años previos al inicio del tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Sujetos con vitíligo o alopecia, hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico; los pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta y los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden incluirse después de consultar con el Investigador Jefe.
5. Enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC), enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón umbilical no tratada. Nota: No se excluyen los sujetos previamente tratados por metástasis del SNC que son asintomáticos, radiográfica y neurológicamente estables durante al menos 4 semanas y que no requieren corticosteroides (de ninguna dosis) para el control sintomático durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento.
6. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≤3 años.
7. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de los corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados; corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan una dosis > 10 mg de prednisona/día o equivalente)
8. El paciente recibió cualquier vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de la terapia del estudio.
9. Recibir o haber recibido medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o alimentos que modulan significativamente la actividad de P450 3A4 (CYP3A4) o Pgp (períodos de lavado de 5 semividas). Tenga en cuenta que estos incluyen antifúngicos azoles comunes, antibióticos macrólidos y otros medicamentos.

10. Paciente con alguno de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrogramas (ECG) utilizando la corrección de Friderecia
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado.
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT
    • Hipotensión no controlada: PA sistólica < 90 mmHg y/o PA diastólica 60 mmHg o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluida una caída de la presión arterial de > 20 mmHg
    • Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo
    • Insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA grado II-IV)
    • FEVI reducida conocida < 55%
    • Miocardiopatía previa o actual
    • Enfermedad cardíaca valvular severa
    • Angina no controlada (Canadian Cardiovascular Society grado II-IV a pesar de la terapia médica)
    • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses antes de la selección
    • Síndrome coronario agudo en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
11. Afecciones oftalmológicas de la siguiente manera: presión intraocular >21 mmHg o glaucoma no controlado (independientemente de la presión intraocular), antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central u oclusión de la vena retiniana
12. Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida infección activa (que requiere antibióticos, antifúngicos o antivirales), diabetes tipo I y II, convulsiones no controladas, diátesis hemorrágica, EPOC grave, enfermedad de Parkinson grave.
13. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo, Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
14. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
15. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.