Este estudo é um estudo de Fase II de AZD6738 em combinação com Durvalumabe em pacientes com tumor sólido (Coorte A (N = 30): GC que falharam no regime de tratamento de quimioterapia secundária; Coorte B (B = 30): pacientes com melanoma que não conseguiram IO)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento totalmente informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade
3. Paciente com ATM deficiente ou ATM proficiente através de IHC. O status da expressão ATM será avaliado prospectivamente. Números mínimos de cada grupo de pacientes (profissionais e deficientes em ATM) serão necessários para análise, portanto, a triagem prospectiva central será implantada para garantir que isso seja alcançado.
4. Peso corporal > 30kg
5. Coorte A: Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de adenocarcinoma gástrico (incluindo GEJ) que está em estágio avançado e que progrediu após falha nos tratamentos de quimioterapia secundária (confirmado por imagem)
6. Coorte B: Melanoma confirmado (metastático) que progrediu para terapia anti-PD(L)1 anterior (regime anterior imediato)
7. Ter a presença de doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST modificado) versão 1.1, que é adequado para medições repetidas precisas.
8. Fornecimento de amostra de tumor (de uma ressecção ou biópsia) para ATM IHC e outro biomarcador exploratório
9. Os pacientes estão dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
10. Status de desempenho ECOG 0-1 sem deterioração entre a triagem e a primeira dose do tratamento do estudo
11. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses a partir da data proposta para a primeira dose.
12. Os pacientes devem ter tido um período de washout de 3 semanas para qualquer terapia anterior antes do início do medicamento do estudo. Os seguintes intervalos entre o final do tratamento anterior e a primeira dose do medicamento do estudo devem ser observados: ≥ 4 semanas para radioterapia (pacientes que recebem radiação paliativa para lesões não-alvo não precisam ter um período de washout de 4 semanas e podem ser inscritos imediatamente); os pacientes podem receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denusomabe desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento; ≥ 4 semanas para cirurgia de grande porte; ≥ 7 dias para procedimentos cirúrgicos menores; ≥ 14 dias (ou 5 meias vidas, quem for mais longo) para qualquer produto experimental.

13. Os pacientes devem ter medula óssea, fígado e função renal aceitáveis ​​medidos dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusão não permitida dentro de 14 dias da medicação do estudo)
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • INR ≥1,5 ou evidência de função de síntese hepática prejudicada
    • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (transfusão não permitida dentro de 14 dias da medicação do estudo
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
    • Taxa de filtração glomerular < 45 mL/min conforme avaliado pela metodologia padrão no centro de investigação
    • Hematúria: +++ na microscopia ou vareta

14. Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter teste de gravidez negativo (urina ou soro), não devem estar amamentando e usando medidas contraceptivas adequadas.

    Pacientes do sexo feminino devem usar um método contraceptivo altamente eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose do medicamento. Todos os métodos de contracepção (exceto abstinência total) devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo por um parceiro sexual masculino para a relação sexual (consulte as Restrições abaixo).

    Pacientes do sexo feminino devem ter evidências de não potencial para engravidar ao preencher um dos seguintes critérios na triagem:

    1. Mulheres pós-menopáusicas definidas como com idade superior a 50 anos e amenorréicas por pelo menos 12 meses após a interrupção de todo o tratamento hormonal exógeno.
    2. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
    3. Amenorreica por 12 meses e níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e estradiol plasmático na faixa pós-menopausa para a instituição
15. Durante o estudo e por 1 semana após a última administração do medicamento do estudo, os pacientes sexualmente ativos do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos com todos os parceiros sexuais. Quando a parceira sexual for uma 'mulher com potencial para engravidar' que não esteja usando métodos contraceptivos eficazes, os homens devem usar preservativo (com espermicida) durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
16. Biópsia obrigatória durante a janela de triagem antes da dosagem e na progressão (congelamento fresco será obrigatório se for clinicamente viável)

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de ataxia telangiectasia.
2. Qualquer tratamento anterior com inibidores de ATR, inibidores de reparo de danos ao DNA
3. Qualquer condição gastrointestinal que impeça a absorção adequada de AZD6738, incluindo, entre outros, incapacidade de engolir medicação oral, náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior, obstrução intestinal ou sangramento gastrointestinal superior de grau 3 ou 4 CTCAE dentro de 4 semanas antes da inscrição.

4. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo DII [p. doença de Chohn, colite ulcerativa ou diverticulite], LES, síndrome de sarcoidose, tuberculose, síndrome de Wegener, miastenia gravis, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, história de imunodeficiência primária ou infecção por HIV, infecção conhecida por hepatite B ou hepatite C, história de transplante de órgão que requer uso de imunossupressores, glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal nos últimos 2 anos antes do início do tratamento. As seguintes são exceções a este critério:

   • Indivíduos com vitiligo ou alopecia, hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico; pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta e pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos após consulta com o Investigador Chefe.
5. Doença metastática do sistema nervoso central (SNC) não tratada, doença leptomeníngea ou compressão medular. Nota: Indivíduos previamente tratados para metástases do SNC que são assintomáticos, radiograficamente e neurologicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas e não requerem corticosteróides (de qualquer dose) para tratamento sintomático por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento não são excluídos.
6. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≤ 3 anos.
7. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 4 semanas antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais, tópicos e inalatórios; corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam uma dose > 10 mg de prednisona / dia ou equivalente)
8. O paciente recebeu qualquer vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber a terapia do estudo.
9. Receber ou ter recebido medicações concomitantes, suplementos de ervas e/ou alimentos que modulam significativamente a atividade de P450 3A4 (CYP3A4) ou Pgp (períodos de washout de 5 meias-vidas). Observe que isso inclui antifúngicos azólicos comuns, antibióticos macrolídeos e outros medicamentos.

10. Paciente com qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 eletrogramas (ECGs) usando a correção de Friderecia
    • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau.
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT
    • Hipotensão não controlada: PA sistólica < 90 mmHg e/ou PA diastólica 60 mmHg ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo queda da pressão arterial > 20 mmHg
    • Fibrilação atrial com frequência ventricular >100 bpm no ECG em repouso
    • Insuficiência cardíaca sintomática (NYHA grau II-IV)
    • FEVE reduzida conhecida < 55%
    • Cardiomiopatia prévia ou atual
    • Valvulopatia grave
    • Angina não controlada (Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica)
    • AVC ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses antes da triagem
    • Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento
11. Condições oftalmológicas como segue: pressão intra-ocular > 21 mmHg, ou glaucoma não controlado (independentemente da pressão intra-ocular), história atual ou pregressa de retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana
12. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, incluindo infecção ativa (requer antibióticos, antifúngicos ou antivirais), diabetes tipo I e II, convulsões descontroladas, diáteses hemorrágicas, DPOC grave, doença de Parkinson grave.
13. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo, procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
14. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
15. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.