Это исследование представляет собой исследование фазы II AZD6738 в комбинации с дурвалумабом у пациентов с солидной опухолью (группа A (N = 30): GC, у которых схема вторичного химиотерапевтического лечения оказалась неэффективной; группа B (B = 30): пациенты с меланомой, у которых не было ИО)

Критерии включения:

1. Предоставление полностью информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
3. Пациент с дефицитом ATM или умением ATM через IHC. Статус экспрессии ATM будет оцениваться проспективно. Для анализа потребуется минимальное количество пациентов в каждой группе (с навыками и с недостатками ATM), поэтому для обеспечения этого будет развернут централизованный проспективный скрининг.
4. Масса тела >30 кг
5. Когорта A: Подтвержденный гистологический или цитологический диагноз аденокарциномы желудка (включая GEJ), который находится на поздней стадии и прогрессирует после неудачного лечения вторичной химиотерапией (подтверждено визуализацией).
6. Когорта B: Подтвержденная меланома (метастатическая), которая прогрессировала на предшествующую терапию анти-PD(L)1 (непосредственно предшествующая схема)
7. Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (модифицированный RECIST) версии 1.1, которые подходят для точных повторных измерений.
8. Предоставление образца опухоли (из резекции или биопсии) для ATM IHC и другого исследовательского биомаркера
9. Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
10. Состояние работоспособности по шкале ECOG 0–1 без ухудшения состояния между скринингом и приемом первой дозы исследуемого препарата.
11. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев с предполагаемой даты первой дозы.
12. У пациентов должен быть период вымывания в течение 3 недель для любой предшествующей терапии до начала приема исследуемого препарата. Необходимо соблюдать следующие интервалы между окончанием предыдущего лечения и первой дозой исследуемого препарата: ≥ 4 недель для лучевой терапии (пациенты, получающие паллиативное облучение по поводу нецелевых поражений, не нуждаются в 4-недельном периоде вымывания и могут быть включены немедленно); пациенты могут получать стабильную дозу бисфосфонатов или денусомаба, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения; ≥ 4 недель для крупной операции; ≥ 7 дней для малых хирургических вмешательств; ≥ 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, какой из этих периодов окажется самым продолжительным) для любого исследуемого продукта.

13. У пациентов должны быть приемлемые показатели функции костного мозга, печени и почек, измеренные в течение 28 дней до назначения исследуемого лечения, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (переливание запрещено в течение 14 дней после приема исследуемого препарата)
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • МНО ≥1,5 или признаки нарушения синтезирующей функции печени
    • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (переливание крови не разрешено в течение 14 дней после приема исследуемого препарата).
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печени, в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН учреждения
    • Скорость клубочковой фильтрации < 45 мл/мин по стандартной методике в исследовательском центре
    • Гематурия: +++ при микроскопии или тест-полоске

14. Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (моча или сыворотка), не должны кормить грудью и использовать адекватные меры контрацепции.

    Пациентки женского пола должны использовать высокоэффективные средства контрацепции с момента скрининга до 90 дней после приема последней дозы препарата. Все методы контрацепции (кроме полного воздержания) следует использовать в сочетании с использованием половым партнером-мужчиной презерватива при половом акте (см. Ограничения ниже).

    Пациенты женского пола должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев при скрининге:

    1. Женщины в постменопаузе, определяемые как женщины в возрасте старше 50 лет и страдающие аменореей в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех видов экзогенного гормонального лечения.
    2. Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
    3. Аменорея в течение 12 месяцев и уровни сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола в плазме в постменопаузальном диапазоне для учреждения
15. На время исследования и в течение 1 недели после последнего введения исследуемого препарата сексуально активные пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т.е. презервативы, со всеми половыми партнерами. Если сексуальным партнером является «женщина детородного возраста», которая не использует эффективные методы контрацепции, мужчины должны использовать презерватив (со спермицидом) во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
16. Обязательная биопсия во время скринингового окна перед введением дозы и при прогрессировании (свежезамороженная биопсия будет обязательной, если это клинически возможно)

Критерий исключения:

1. Диагностика атаксии телеангиэктазии.
2. Любое предшествующее лечение ингибиторами ATR, ингибиторами восстановления ДНК
3. Любое желудочно-кишечное заболевание, препятствующее адекватной абсорбции AZD6738, включая, помимо прочего, неспособность глотать пероральные лекарства, рефрактерную тошноту и рвоту, хронические желудочно-кишечные заболевания или предшествующую значительную резекцию кишечника, кишечную непроходимость или кровотечение из верхних отделов ЖКТ 3 или 4 степени по CTCAE в течение 4 недель. до зачисления.

4. Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая ВЗК [например, Болезнь Шона, язвенный колит или дивертикулит], СКВ, синдром саркоидоза, туберкулез, синдром Вегенера, тяжелая миастения, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит, первичный иммунодефицит или ВИЧ-инфекция в анамнезе, гепатит В или гепатит С в анамнезе трансплантация органов, требующая применения иммунодепрессантов, гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный канальцевый ацидоз в течение последних 2 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:

   • Субъекты с витилиго или алопецией, гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильным при заместительной гормональной терапии или псориазом, не требующим системного лечения; пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой, и пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены после консультации с главным исследователем.
5. Нелеченое метастатическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга. Примечание. Субъекты, ранее получавшие лечение от метастазов в ЦНС, которые являются бессимптомными, рентгенологически и неврологически стабильными в течение как минимум 4 недель и не требуют кортикостероидов (в любой дозе) для симптоматического лечения в течение как минимум 4 недель до первой дозы лечения, не исключаются.
6. Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, пролеченных радикально без признаков заболевания в течение ≤3 лет.
7. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 4 недель до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных, местных и ингаляционных кортикостероидов; системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих дозу > 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент)
8. Пациент получал любую живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения исследуемой терапии.
9. Прием или прием сопутствующих лекарственных препаратов, растительных добавок и/или пищевых продуктов, которые значительно модулируют активность P450 3A4 (CYP3A4) или Pgp (периоды вымывания 5 периодов полувыведения). Обратите внимание, что к ним относятся обычные противогрибковые препараты азола, макролидные антибиотики и другие лекарства.

10. Пациент с любым из следующих сердечных критериев:

    • Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 470 мс, рассчитанный по 3 электрограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридереции.
    • Любые клинически важные аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени.
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или сопутствующее лечение, известное как удлиняющее интервал QT
    • Неконтролируемая гипотензия: систолическое АД <90 мм рт.ст. и/или диастолическое АД 60 мм рт.ст. или клинически значимая ортостатическая гипотензия, включая падение артериального давления >20 мм рт.ст.
    • Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое
    • Симптоматическая сердечная недостаточность (класс NYHA II-IV)
    • Известное снижение ФВ ЛЖ < 55%
    • Предыдущая или текущая кардиомиопатия
    • Тяжелые клапанные пороки сердца
    • Неконтролируемая стенокардия (II-IV степени Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медикаментозную терапию)
    • Инсульт или транзиторная ишемическая атака за последние 6 месяцев до скрининга
    • Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения
11. Офтальмологические состояния: внутриглазное давление >21 мм рт. ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от внутриглазного давления), центральная серозная ретинопатия или окклюзия вен сетчатки в анамнезе или в анамнезе.
12. Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая активную инфекцию (требующую назначения антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов), диабет I и II типа, неконтролируемые судороги, геморрагический диатез, тяжелую ХОБЛ, тяжелую болезнь Паркинсона.
13. Любая нерешенная токсичность ≥2 степени NCI CTCAE в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго, серьезных хирургических вмешательств (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
14. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
15. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.