Cette étude est une étude de phase II portant sur l'AZD6738 en association avec le durvalumab chez des patients atteints d'une tumeur solide (cohorte A (N = 30) : GC en échec de traitement de chimiothérapie secondaire ; cohorte B (B = 30) : patients atteints d'un mélanome en échec IO)

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement pleinement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Les patients doivent avoir ≥ 18 ans
3. Patient avec ATM déficient ou compétent en ATM via IHC. Le statut d'expression ATM sera évalué de manière prospective. Un nombre minimum de chaque groupe de patients (compétents et déficients en ATM) sera requis pour l'analyse, par conséquent un dépistage prospectif central sera déployé pour s'assurer que cela est réalisé.
4. Poids corporel> 30 kg
5. Cohorte A : Diagnostic histologique ou cytologique confirmé d'adénocarcinome gastrique (y compris GEJ) qui est à un stade avancé et qui a progressé suite à l'échec des traitements de chimiothérapie secondaire (confirmé par imagerie)
6. Cohorte B : mélanome confirmé (métastatique) ayant évolué vers un traitement anti-PD(L)1 antérieur (régime antérieur immédiat)
7. Avoir la présence d'une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST modifié) version 1.1 qui convient à des mesures répétées précises.
8. Fourniture d'un échantillon de tumeur (provenant d'une résection ou d'une biopsie) pour ATM IHC et d'autres biomarqueurs exploratoires
9. Les patients sont disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
10. Statut de performance ECOG 0-1 sans détérioration entre le dépistage et la première dose du traitement à l'étude
11. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 3 mois à compter de la date proposée pour la première dose.
12. Les patients doivent avoir eu une période de sevrage de 3 semaines pour tout traitement antérieur avant le début du médicament à l'étude. Les intervalles suivants entre la fin du traitement précédent et la première dose du médicament à l'étude doivent être respectés : ≥ 4 semaines pour la radiothérapie (les patients qui reçoivent une radiothérapie palliative pour des lésions non ciblées n'ont pas besoin d'avoir une période de sevrage de 4 semaines et peuvent être recrutés immédiatement) ; les patients peuvent recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de denusomab à condition que ceux-ci aient été débutés au moins 4 semaines avant le traitement ; ≥ 4 semaines pour une chirurgie majeure ; ≥ 7 jours pour les interventions chirurgicales mineures ; ≥ 14 jours (ou 5 demi-vies selon la durée la plus longue) pour tout produit expérimental.

13. Les patients doivent avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale acceptable mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusion non autorisée dans les 14 jours suivant le traitement à l'étude)
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    • INR ≥ 1,5 ou preuve d'une altération de la fonction de synthèse hépatique
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (transfusion non autorisée dans les 14 jours suivant le médicament à l'étude
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle
    • Débit de filtration glomérulaire < 45 mL/min tel qu'évalué par la méthodologie standard du centre d'investigation
    • Hématurie : +++ au microscope ou à la bandelette réactive

14. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (urine ou sérum), ne pas allaiter et utiliser des mesures contraceptives adéquates.

    Les patientes doivent utiliser une mesure contraceptive hautement efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de médicament. Toutes les méthodes de contraception (à l'exception de l'abstinence totale) doivent être utilisées en association avec l'utilisation d'un préservatif par un partenaire sexuel masculin pour les rapports sexuels (voir Restrictions ci-dessous).

    Les patientes doivent avoir des preuves de non-procréation potentielle en remplissant l'un des critères suivants lors de la sélection :

    1. Femmes post-ménopausées définies comme âgées de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après arrêt de tout traitement hormonal exogène.
    2. Documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes.
    3. Aménorrhée depuis 12 mois et taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et d'œstradiol plasmatique dans la plage post-ménopausique pour l'établissement
15. Pendant la durée de l'étude et pendant 1 semaine après la dernière administration du médicament à l'étude, les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs avec tous les partenaires sexuels. Lorsque le partenaire sexuel est une «femme en âge de procréer» qui n'utilise pas de contraception efficace, les hommes doivent utiliser un préservatif (avec spermicide) pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose d'un médicament à l'étude.
16. Biopsie obligatoire pendant la fenêtre de dépistage avant le dosage et à la progression (fraîchement congelé sera obligatoire si cliniquement faisable)

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic de l'ataxie télangiectasie.
2. Tout traitement antérieur avec des inhibiteurs d'ATR, des inhibiteurs de réparation des dommages à l'ADN
3. Toute affection gastro-intestinale qui empêcherait l'absorption adéquate d'AZD6738, y compris, mais sans s'y limiter, l'incapacité d'avaler des médicaments oraux, des nausées et des vomissements réfractaires, des maladies gastro-intestinales chroniques ou une résection intestinale importante antérieure, une occlusion intestinale ou un saignement gastro-intestinal supérieur de grade 3 ou 4 selon CTCAE dans les 4 semaines avant l'inscription.

4. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les MICI[par ex. maladie de Chohn, rectocolite hémorragique ou diverticulite], LED, syndrome de sarcoïdose, tuberculose, syndrome de Wegener, myasthénie grave, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, antécédents d'immunodéficience primaire ou d'infection par le VIH, hépatite B ou hépatite C connue, antécédents d'une greffe d'organe nécessitant l'utilisation d'immunosuppresseurs, d'une glomérulonéphrite, d'un syndrome néphritique, d'un syndrome de Fanconi ou d'une acidose tubulaire rénale au cours des 2 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie, d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ; les patients atteints de la maladie coeliaque contrôlée par le régime alimentaire seul et les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus après consultation avec l'investigateur en chef.
5. Maladie métastatique du système nerveux central (SNC) non traitée, maladie leptoméningée ou compression du cordon. Remarque : les sujets précédemment traités pour des métastases du SNC qui sont asymptomatiques, radiographiquement et neurologiquement stables pendant au moins 4 semaines et qui ne nécessitent pas de corticostéroïdes (de toute dose) pour la prise en charge symptomatique pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement ne sont pas exclus.
6. Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie pendant ≤ 3 ans.
7. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés ; corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne devant pas dépasser une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent)
8. Le patient a reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du traitement à l'étude.
9. Recevoir ou avoir reçu des médicaments concomitants, des suppléments à base de plantes et/ou des aliments qui modulent de manière significative l'activité P450 3A4 (CYP3A4) ou Pgp (périodes de sevrage de 5 demi-vies). Notez que ceux-ci incluent les antifongiques azolés courants, les antibiotiques macrolides et d'autres médicaments.

10. Patient présentant l'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrogrammes (ECG) en utilisant la correction de Friderecia
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré.
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou les médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QT
    • Hypotension non contrôlée : TA systolique < 90 mmHg et/ou TA diastolique 60 mmHg ou hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mmHg
    • Fibrillation auriculaire avec fréquence ventriculaire > 100 bpm à l'ECG au repos
    • Insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA grade II-IV)
    • FEVG réduite connue < 55 %
    • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle
    • Cardiopathie valvulaire sévère
    • Angor non contrôlé (grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical)
    • AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage
    • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement
11. Conditions ophtalmologiques comme suit : Pression intra-oculaire > 21 mmHg ou glaucome non contrôlé (indépendamment de la pression intra-oculaire), Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale ou d'occlusion de la veine rétinienne
12. Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, y compris une infection active (nécessitant des antibiotiques, des antifongiques ou des antiviraux), un diabète de type I et II, des convulsions incontrôlées, des diathèses hémorragiques, une BPCO grave, une maladie de Parkinson grave.
13. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo, d'une intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
14. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
15. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.