주산기 정신 건강에서 성 스테로이드와 세로토닌 뇌 역학의 역할

동기 부여:

주요 우울 장애(MDD)는 남성보다 여성에게 두 배 더 많은 영향을 미치며 여성은 임신 및 출산과 같은 호르몬 전환 단계에서 위험이 증가합니다. 혼합 MDD 진단 범주 내에서 관련성이 높은 하위 집단은 주산기 우울증(PND)이 발병하는 여성으로 구성됩니다. PND는 임신 중 또는 산후 4주까지 발병하는 우울 삽화로 정의되지만, 역학 연구에 따르면 산후 6개월 동안 우울증 발병 위험이 높아집니다. PND는 산후 산모의 10-15%에 영향을 미칩니다. 특정 여성이 주산기 우울증(PND) 발병 위험이 높은 이유는 아직 명확하지 않지만 최근 연구에 따르면 이러한 여성은 임신 중 높은 수준의 태반 생성 성 스테로이드에서 산후 호르몬 금단 단계로의 전환에 특히 민감할 수 있습니다. 또한 약리학적으로 유발된 난소 성 호르몬의 변화는 건강한 여성의 하위 그룹에서 우울 증상을 유발할 수 있으며 우울 증상의 출현은 에스트로겐 변동 및 세로토닌 수송체(SERT) 뇌 결합 증가(추정적으로 세로토닌성 뇌를 낮추는 것)와 관련이 있습니다. 음정). 흥미롭게도, SERT 발현 수준을 나타내는 일반적인 유전자 변이는 우울증 위험과 "유전자 BY 환경" 연관성을 보여줍니다. 예를 들어, 높은 발현 SERT 유전자형은 여성을 "유전자 용량"에서 산후 초기에(후기는 아님) 우울 증상에 더 취약하게 만듭니다. 의존적 방식. 또한, DNA 메틸화 및 에스트라디올 민감성의 유전자 발현 마커는 PND에 걸리기 쉽고 성 스테로이드 위험 모델의 약리학적 조작에서 에스트라디올 자극 단계와 연결되어 PND에 대한 후보 바이오마커를 구성합니다.

임신 중 에스트라디올 민감성이 취약한 여성의 세로토닌 성 색조에 (일시적으로) 영향을 미치는 메커니즘을 통해 PND 위험을 부여하는지 여부는 현재 알려지지 않았습니다. 임신 말기 뇌 기능의 변화는 산후 초기까지 확장될 수 있으며 뇌가 산후 호르몬 금단 단계와 관련된 추가 신경생물학적 변화를 통합하는 방식을 형성할 수 있습니다. 이 연구는 임신 후기부터 산후 초기부터 최대 6개월까지 추적되는 임산부 그룹에서 이러한 메커니즘을 조사할 것입니다.

SERT 유전자형의 자연적 변이는 임신 후기부터 산후 6개월까지 세로토닌성 톤, 뇌 구조 및 활동, 정신 건강의 변화를 주도하는 과정에서 SERT 유전자 발현 능력과 임신을 통한 에스트라디올 노출 사이의 상호작용을 구체적으로 다룰 수 있는 독특한 기회를 제공합니다. . 시점은 다음과 같습니다: 기본 프로그램: 산후 2-5일, 산후 6주 및 산후 6개월(모든 참가자 및 이미징 프로그램 참가자의 경우): 산후 2-5일, 산후 3-5주, 산후 12주, 6개월 산후

계획된 제왕절개를 시행하는 여성을 포함함으로써 뇌척수액(CSF)을 확보할 수 있으므로 처음으로 세로토닌성 색조의 CSF 마커와 기타 전달 시스템(세로토닌, 5-하이드록시인돌아세트산, 기타 모노아민, γ-아미노부티르산)을 결합합니다. 세로토닌 성 색조를 나타내는 분자 뇌 영상법 (즉, 세로토닌 4 수용체 결합)

목표:

• 임신 후기부터 산후 6개월까지의 우울 증상이 산후 초기(3-5주) 신호를 보내는 세로토닌의 분자 뇌 영상 마커에 매핑되는지 확인하고 이러한 마커 및/또는 증상이 세로토닌 전달체 유전자형에 의존하는지 및/또는 후보에 의해 예측되는지 평가합니다. 에스트로겐 감수성에 대한 유전자 전사 바이오마커.
• 스트레스 조절 능력, 뇌 활동, 뇌 구조(해마 용적) 및 신경 전달의 중심 마커가 산후 여성의 우울 증상의 출현과 어떻게 연관되어 있는지 평가합니다.
• 세로토닌-4 수용체 결합과 세로토닌성 톤(세로토닌 및 5-하이드록시인돌아세트산 수준)의 뇌척수액 마커 사이의 연관성을 매핑합니다.
• 임신 중 및 산후 기간 동안 여성의 정신적 고통의 마커가 태반 및 제대혈에서 스트레스 조절 및 세로토닌 신호의 영아 마커와 관련이 있는지 확인합니다.

가설:

• 고발현 SERT 유전자형을 가진 여성은 세로토닌성 색조(PET 영상 또는 csf 기반)에 대한 프록시의 변화와 임신 후기 및/또는 산후 우울 증상의 출현 측면에서 임신 후기에 에스트라디올 노출에 더 민감하며 이러한 연관성은 후보 유전자 전사체 PND 바이오마커의 존재 하에 더 강하다.
• 5-히드록시인돌아세트산의 CSF 수준은 세로토닌 4 수용체 뇌 PET(양전자 방출 단층촬영) 결합과 관련이 있습니다.

연구 설계:

태아의 둔위 분만 또는 이전 제왕절개로 인해 예정된 제왕절개로 분만하는 18-40세 사이의 임산부 150명이 종적 연구에 포함될 것입니다. 참가자는 덴마크 코펜하겐 Rigshospitalet의 조산사 클리닉에서 모집됩니다. 유럽 ​​인구의 자연적 변이에 기초하여 높은 발현 대 낮은 발현 SERT 유전자형의 예상 분포는 각각 40/60이므로 유전자형 상태가 분석 구조에 포함될 수 있습니다. 자가 보고 심리 측정 및 설문지는 산전에서 산후로의 전환 및 산후 최대 6개월 동안 포함 시 온라인으로 수집됩니다(기본 프로그램: 산후 2-5일, 산후 6주 및 산후 6개월; 이미징 프로그램: 2-5 산후 3-5주, 산후 12주, 산후 6개월). CSF는 계획된 제왕 절개를 위한 마취 절차의 일부로 수집되므로 추가 침습 절차를 피할 수 있습니다. 세로토닌성 색조의 CSF 마커(세로토닌 및 그 주요 대사물, 5-HIAA)는 HPLC 기술로 측정됩니다. 시상하부-뇌하수체-부신 축 역학에 대한 관련 바이오마커(성 스테로이드, DNA, mRNA 및 마이크로RNA) 및 타액을 결정하기 위한 해당 혈액 샘플은 계획된 제왕 절개 직전에 채취됩니다. 추가 코르티솔 분석을 위해 산모와 아기의 모발을 분만 시에 수집합니다. 세로토닌성 및 시상하부-뇌하수체-부신 축 기능의 관련 마커를 결정하기 위해 태반 조직 및 제대혈도 수집됩니다.

연구 코호트의 하위 그룹은 산후 2-5일의 정신적 고통의 증상을 기반으로 나중에 명백한 PND에 대한 고위험(N=35) 또는 저위험(N=35)으로 선택되었습니다(내부 인터뷰, 고위험 점수는 Kennerley Maternity Blues Questionnaire에서 최소 12명, Stein의 Maternity Blues Scale에서 최소 8명), 확장된 뇌 영상 프로그램에 참여하게 됩니다. 이 프로그램에는 5-HT4R([11C]SB207145) PET, 구조적 MRI, 기능적 MRI(감정 처리, 보상 처리 및 휴식 상태 fMRI 포함), 신경심리학적 검사 및 반구조화된 인터뷰를 통한 정신 상태의 대면 평가( 햄-D17).

이 연구에는 6개월의 장기 후속 조치가 포함됩니다. 수집된 데이터는 Center for Integrated Molecular Brain Imaging 데이터베이스에 입력되어 종적 후속 조치, 데이터 공유 및 교차 검증을 위한 기반을 제공합니다.

통계:

5-HT4R의 피험자 간 변동성에 기반한 검정력 계산은 관심 있는 뇌 영역에 대해 0.8의 검정력으로 15% 차이를 감지하기 위해 영상 그룹 크기 35가 필요함을 보여줍니다. 150명의 전체 코호트 수와 고위험 및 저위험 여성의 과잉 샘플링으로 인해 약 25명의 여성이 명백한 PND 에피소드를 개발할 것으로 예상되며 더 많은 여성이 무증상 우울 증상을 나타내어 후보 유전자를 포함한 관련 결과 매개변수와의 상관관계 분석이 가능합니다. 에스트로겐 감수성의 전사체 기반 바이오마커.

상관관계가 높은 자가 보고 심리 측정 결과는 구조 방정식 모델링을 사용하여 자가 보고 정신 상태(복합 측정)의 잠재 변수 구성에 포함됩니다.

윤리학:

PET 스캔은 성인에게 알려진 위험을 전달하지 않습니다. 유아는 방사선에 노출되지 않으며 어머니가 스캔되는 동안 특수 직원이나 가까운 친척이 간호합니다. 임상적 역치에 근접한 정신적 고통 또는 우울 증상의 수준이 나타나는 참가자는 적절하고 시의적절한 정신과 치료를 받게 됩니다. 이 연구는 지역 윤리위원회의 승인을 받았습니다.