O papel dos esteróides sexuais e da dinâmica cerebral da serotonina na saúde mental perinatal

Motivação:

O transtorno depressivo maior (TDM) afeta duas vezes mais mulheres do que homens e as mulheres correm um risco maior durante as fases de transição hormonal, como gravidez e parto. Uma subpopulação altamente relevante dentro da categoria diagnóstica MDD mista compreende mulheres que desenvolvem depressão perinatal (PND). O PND é definido como um episódio depressivo com início durante a gravidez ou até 4 semanas após o parto, porém estudos epidemiológicos mostram que o risco de desenvolver depressão é aumentado por 6 meses após o parto. PND afeta 10-15% das mães no pós-parto. Por que certas mulheres correm alto risco de desenvolver depressão perinatal (PND) ainda não está claro, mas estudos recentes sugerem que essas mulheres podem ser particularmente sensíveis à transição de altos níveis de esteróides sexuais produzidos pela placenta na gravidez para a fase de retirada hormonal pós-parto. Além disso, alterações induzidas farmacologicamente nos hormônios sexuais ovarianos podem produzir sintomas depressivos em um subgrupo de mulheres saudáveis ​​e que o surgimento de sintomas depressivos está ligado tanto a flutuações de estrogênio quanto a aumentos na ligação cerebral do transportador de serotonina (SERT) (que supostamente reduz o cérebro serotonérgico). tom). Curiosamente, variantes genéticas comuns que indexam os níveis de expressão SERT mostram associações "gene BY ambiente" com risco de depressão, de modo que genótipos SERT de alta expressão tornam as mulheres mais vulneráveis ​​a sintomas depressivos precocemente - mas não tardios - pós-parto em uma "dose genética" forma dependente. Além disso, a metilação do DNA e os marcadores de expressão gênica da sensibilidade ao estradiol predispõem ao PND e estão ligados à fase de estimulação do estradiol na manipulação farmacológica do modelo de risco de esteróides sexuais, constituindo assim um biomarcador candidato para o PND.

Atualmente, não se sabe se a sensibilidade ao estradiol durante a gravidez confere risco de PND por meio de mecanismos que (transitoriamente) afetam o tônus ​​serotoninérgico em mulheres suscetíveis. Alterações na função cerebral no final da gravidez podem se estender até o início do pós-parto e moldar como o cérebro integra alterações neurobiológicas adicionais associadas à fase de retirada hormonal pós-parto. Este estudo examinará esses mecanismos em um grupo de mulheres grávidas acompanhadas desde o final da gravidez até o final do pós-parto até 6 meses.

A variação natural nos genótipos SERT oferece uma oportunidade única para abordar especificamente a interação entre a capacidade de expressão do gene SERT e a exposição ao estradiol durante a gravidez em processos que conduzem a mudanças no tônus ​​serotoninérgico, estrutura e atividade cerebral e saúde mental desde o final da gravidez até 6 meses após o parto . Os pontos de tempo compreendem: programa básico: 2-5 dias pós-parto, 6 semanas pós-parto e 6 meses pós-parto para todos os participantes e para os participantes do programa de imagem: 2-5 dias pós-parto, 3-5 semanas pós-parto, 12 semanas pós-parto, 6 meses pós-parto.

Ao incluir mulheres submetidas à cesariana planejada, o líquido cefalorraquidiano (LCR) pode ser obtido e, assim, pela primeira vez, combinar marcadores do tônus ​​serotoninérgico no LCR e outros sistemas transmissores (serotonina, ácido 5-hidroxiindolacético, outras monoaminas, ácido γ-aminobutírico) com métodos de imagem molecular do cérebro que indexam o tônus ​​serotoninérgico (i.e. ligação do receptor de serotonina 4)

Mira:

• Determinar se os sintomas depressivos desde o final da gravidez até 6 meses após o parto mapeiam marcadores de imagem cerebral molecular de sinalização de serotonina no início do pós-parto (semana 3-5) e avaliam se esses marcadores e/ou sintomas são dependentes do genótipo do transportador de serotonina e/ou previstos pelo candidato biomarcadores de transcrição gênica para sensibilidade ao estrogênio.
• Avaliar como marcadores de capacidade de regulação do estresse, atividade cerebral, estrutura cerebral (volume hipocampal) e marcadores centrais de neurotransmissão estão associados ao surgimento de sintomas depressivos em mulheres no pós-parto.
• Mapeie a associação entre a ligação do receptor de serotonina-4 e os marcadores do tônus ​​serotoninérgico no líquido cefalorraquidiano (níveis de serotonina e ácido 5-hidroxiindolacético).
• Determinar se os marcadores de sofrimento mental em mulheres durante a gravidez e o período pós-parto estão associados a marcadores infantis de regulação do estresse e sinalização serotonérgica na placenta e no sangue do cordão umbilical.

Hipóteses:

• As mulheres com genótipos SERT de alta expressão são mais sensíveis à exposição ao estradiol no final da gravidez em termos de alterações nos proxies para tom serotonérgico (imagem PET ou baseada no CSF) e surgimento de sintomas depressivos no final da gravidez e/ou pós-parto e tal associação será mais forte na presença de biomarcadores PND de transcrição de gene candidato.
• Os níveis de ácido 5-hidroxiindolacético no LCR estão associados à ligação PET (tomografia por emissão de pósitrons) do cérebro do receptor de serotonina 4.

Design de estudo:

150 mulheres grávidas entre 18-40 anos de idade que tiveram parto por cesariana planejada, devido à apresentação pélvica do feto ou cesariana anterior, serão incluídas em um estudo longitudinal. As participantes serão recrutadas na clínica de obstetrícia do Rigshospitalet, Copenhagen, Dinamarca. Com base na variação natural nas populações europeias, a distribuição esperada de genótipos SERT de expressão alta vs. baixa é 40/60, respectivamente, portanto, o status do genótipo pode ser incluído na estrutura de análise. A psicometria autorrelatada e os questionários serão coletados on-line na inclusão, durante a transição pré-para pós-parto e até 6 meses após o parto (programa básico: 2-5 dias após o parto, 6 semanas após o parto e 6 meses após o parto; programa de imagem: 2-5 dias após o parto, 3-5 semanas após o parto, 12 semanas após o parto, 6 meses após o parto). O LCR será coletado como parte dos procedimentos anestésicos para uma cesariana planejada, evitando assim quaisquer procedimentos invasivos adicionais. Marcadores liquóricos do tônus ​​serotoninérgico (serotonina e seu principal metabólito, 5-HIAA) serão medidos por técnicas de HPLC. Amostras de sangue correspondentes para determinação de biomarcadores relevantes (esteróides sexuais, DNA, mRNA e microRNA) e saliva para a dinâmica do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal serão coletadas pouco antes da cesariana planejada. O cabelo da mãe e do bebê será coletado próximo ao parto para análises adicionais de cortisol. Também serão coletados tecido placentário e sangue de cordão umbilical para determinação de marcadores serotoninérgicos relevantes e do funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.

Um subgrupo da coorte de estudo selecionado para alto (N = 35) ou baixo risco para PND manifestado posteriormente (N = 35), com base em sintomas de sofrimento mental 2-5 dias após o parto (entrevista interna, pontuações de alto risco correspondem a pelo menos 12 no Kennerley Maternity Blues Questionnaire e pelo menos 8 na Maternity Blues Scale de Stein), participarão de um programa estendido de imagens cerebrais. Este programa incluirá 5-HT4R ([11C]SB207145) PET, ressonância magnética estrutural, ressonância magnética funcional (incluindo processamento emocional, processamento de recompensa e fMRI em estado de repouso), testes neuropsicológicos e avaliação face a face do estado mental com uma entrevista semiestruturada ( HAM-D17).

O estudo inclui acompanhamento de longo prazo em seis meses. Os dados coletados entrarão no banco de dados do Center for Integrated Molecular Brain Imaging, fornecendo assim uma base para acompanhamento longitudinal, compartilhamento de dados e validação cruzada.

Estatisticas:

Os cálculos de potência baseados na variabilidade inter-sujeitos do 5-HT4R mostram que um tamanho de grupo de imagem de 35 é necessário para detectar uma diferença de 15% com uma potência de 0,8 para as regiões cerebrais de interesse. Com o número total da coorte de 150 e devido à superamostra de mulheres de alto e baixo risco, espera-se que cerca de 25 mulheres desenvolvam episódios manifestos de PND e mais exibam sintomas depressivos subclínicos, o que permitirá análises de correlação com parâmetros de resultados relevantes, incluindo o gene candidato biomarcador baseado em transcrição da sensibilidade ao estrogênio.

Resultados psicométricos auto-relatados altamente correlacionados serão incluídos em uma construção de variável latente de estado mental auto-relatado (medida composta) usando modelagem de equação estrutural.

Ética:

Os exames de PET não apresentam nenhum risco conhecido para adultos. Os bebês não serão expostos à radiação e serão cuidados por uma equipe especial ou por um parente próximo enquanto a mãe é examinada. Os participantes que desenvolverem níveis de sofrimento mental ou sintomas depressivos que se aproximem dos limiares clínicos serão encaminhados para atendimento psiquiátrico relevante e oportuno. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local.