Role pohlavních steroidů a serotoninové mozkové dynamiky v perinatálním duševním zdraví

Motivace:

Velká depresivní porucha (MDD) postihuje dvakrát více žen než mužů a ženy jsou vystaveny zvýšenému riziku během hormonálních přechodných fází, jako je těhotenství a porod. Vysoce relevantní subpopulace ve smíšené diagnostické kategorii MDD zahrnuje ženy, u kterých se rozvine perinatální deprese (PND). PND je definována jako depresivní epizoda s nástupem během těhotenství nebo do 4 týdnů po porodu, avšak epidemiologické studie ukazují, že riziko rozvoje deprese je zvýšené po dobu 6 měsíců po porodu. PND postihuje 10–15 % matek po porodu. Proč jsou některé ženy vystaveny vysokému riziku rozvoje perinatální deprese (PND), zůstává nejasné, ale nedávné studie naznačují, že tyto ženy mohou být zvláště citlivé na přechod z vysokých hladin pohlavních steroidů produkovaných placentou v těhotenství do fáze vysazení hormonů po porodu. Farmakologicky indukované změny ovariálních pohlavních hormonů mohou dále vyvolat depresivní symptomy u podskupiny jinak zdravých žen a že vznik depresivních symptomů je spojen jak s kolísáním estrogenu, tak se zvýšením vazby serotoninového transportéru (SERT) na mozek (což údajně snižuje serotonergní mozek tón). Je zajímavé, že běžné genové varianty, které indexují hladiny exprese SERT, vykazují asociace „gen BY prostředí“ s rizikem deprese, takže genotypy SERT s vysokou expresí činí ženy zranitelnější vůči depresivním symptomům časně – ale ne pozdě – po porodu v „genové dávce“ závislým způsobem. Dále, markery methylace DNA a genové exprese senzitivity na estradiol predisponují k PND a jsou spojeny s fází stimulace estradiolem ve farmakologické manipulaci s rizikem pohlavních steroidů, čímž tvoří kandidátní biomarker pro PND.

V současné době není známo, zda citlivost na estradiol během těhotenství uděluje riziko PND prostřednictvím mechanismu, který (přechodně) ovlivňuje serotonergní tonus u citlivých žen. Změny ve funkci mozku v pozdním těhotenství se mohou rozšířit do časného poporodního období a utvářet, jak mozek integruje další neurobiologické změny, které jsou spojeny s poporodní fází hormonálního vysazení. Tato studie bude zkoumat tyto mechanismy u skupiny těhotných žen, které jsou sledovány od pozdního těhotenství přes časné až pozdní poporodní období až do 6 měsíců.

Přirozená variace v genotypech SERT poskytuje jedinečnou příležitost specificky řešit interakci mezi expresní kapacitou genu SERT a expozicí estradiolu během těhotenství v procesech, které řídí změny serotonergního tonusu, struktury mozku a aktivity a duševního zdraví od pozdního těhotenství do 6 měsíců po porodu. . Časové body zahrnují: základní program: 2-5 dní po porodu, 6 týdnů po porodu a 6 měsíců po porodu pro všechny účastníky a pro účastníky zobrazovacího programu: 2-5 dní po porodu, 3-5 týdnů po porodu, 12 týdnů po porodu, 6 měsíců po porodu.

Zařazením žen, které podstoupí plánovaný císařský řez, lze získat mozkomíšní mok (CSF) a poprvé tak zkombinovat likvorové markery serotonergního tonusu a další transmisní systémy (serotonin, kyselina 5-hydroxyindoloctová, další monoaminy, kyselina γ-aminomáselná) s metodami molekulárního zobrazování mozku, které indexují serotonergní tonus (tj. vazba na receptor serotoninu 4)

Cíle:

• Zjistěte, zda se depresivní symptomy od pozdního těhotenství do 6 měsíců po porodu mapují na markery molekulárního zobrazování mozku signalizující serotoninovou signalizaci časně po porodu (týden 3-5), a vyhodnoťte, zda jsou tyto markery a/nebo symptomy závislé na genotypu serotoninového transportéru a/nebo předpověděné kandidátem biomarkery genové transkripce pro citlivost na estrogen.
• Zhodnoťte, jak jsou markery schopnosti regulovat stres, mozková aktivita, struktura mozku (objem hipokampu) a centrální markery neurotransmise spojeny se vznikem symptomů deprese u žen po porodu.
• Zmapujte souvislost mezi vazbou na receptor serotoninu-4 a markery serotonergního tonu v mozkomíšním moku (hladiny serotoninu a kyseliny 5-hydroxyindoloctové).
• Zjistěte, zda jsou markery duševní tísně u žen během těhotenství a poporodního období spojeny s kojeneckými markery regulace stresu a serotonergní signalizace v placentě a pupečníkové krvi.

hypotézy:

• Ženy s vysoce exprimujícími genotypy SERT jsou citlivější na expozici estradiolu v pozdním těhotenství, pokud jde o změny proxy pro serotonergní tonus (zobrazení PET nebo založené na csf) a výskyt depresivních symptomů v pozdním těhotenství a/nebo po porodu a taková souvislost bude silnější v přítomnosti kandidátních genových transkriptů PND biomarkerů.
• Hladiny kyseliny 5-hydroxyindoloctové v CSF jsou spojeny s vazbou mozkové PET (pozitronové emisní tomografie) na receptor serotoninu 4.

Studovat design:

Do longitudinální studie bude zahrnuto 150 těhotných žen ve věku 18-40 let, které porodí plánovaným císařským řezem z důvodu prezentace plodu koncem pánevním nebo předchozího císařského řezu. Účastníci budou náborováni na klinice porodních asistentek Rigshospitalet, Kodaň, Dánsko. Na základě přirozené variace v evropských populacích je očekávaná distribuce vysoce vs. nízko exprimujících genotypů SERT 40/60, v tomto pořadí, takže stav genotypu může být zahrnut do struktury analýzy. Samostatně hlášené psychometriky a dotazníky budou shromažďovány online při zařazení, v průběhu předporodního přechodu a až 6 měsíců po porodu (základní program: 2–5 dní po porodu, 6 týdnů po porodu a 6 měsíců po porodu; zobrazovací program: 2–5 dny po porodu, 3-5 týdnů po porodu, 12 týdnů po porodu, 6 měsíců po porodu). CSF bude odebrán v rámci anestetických výkonů pro plánovaný císařský řez, čímž se vyhneme dalším invazivním výkonům. CSF markery serotonergního tonu (serotonin a jeho hlavní metabolit, 5-HIAA) budou měřeny technikami HPLC. Odpovídající vzorky krve pro stanovení relevantních biomarkerů (pohlavní steroidy, DNA, mRNA a mikroRNA) a slin pro dynamiku osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny budou odebrány těsně před plánovaným císařským řezem. Vlasy od matky a dítěte budou shromážděny kolem porodu pro další analýzy kortizolu. Tkáň placenty a pupečníková krev budou také odebrány pro stanovení relevantních markerů fungování serotonergní osy a osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny.

Podskupina studijní kohorty byla vybrána směrem k vysokému (N=35) nebo nízkému riziku pozdější manifestní PND (N=35), na základě příznaků duševní tísně 2–5 dní po porodu (interní rozhovor, skóre vysokého rizika odpovídá alespoň 12 z Kennerley Maternity Blues Questionnaire a alespoň 8 ze Stein's Maternity Blues Scale), se zúčastní rozšířeného programu zobrazování mozku. Tento program bude zahrnovat 5-HT4R ([11C]SB207145) PET, strukturální MRI, funkční MRI (včetně emočního zpracování, zpracování odměny a klidového stavu fMRI), neuropsychologické testování a osobní hodnocení duševního stavu pomocí polostrukturovaného rozhovoru ( HAM-D17).

Studie zahrnuje dlouhodobé sledování po šesti měsících. Shromážděná data vstoupí do databáze Center for Integrated Molecular Brain Imaging a poskytnou tak základ pro dlouhodobé sledování, sdílení dat a křížovou validaci.

Statistika:

Výpočty výkonu založené na variabilitě 5-HT4R mezi subjekty ukazují, že k detekci 15% rozdílu se silou 0,8 pro zájmové oblasti mozku je zapotřebí zobrazovací skupina o velikosti 35. S plným počtem 150 kohort a kvůli nadměrnému vzorkování žen s vysokým a nízkým rizikem se očekává, že asi 25 žen vyvine manifestní epizody PND a více bude vykazovat subklinické depresivní symptomy, což umožní korelační analýzy s relevantními výstupními parametry včetně kandidátního genu. biomarker estrogenové senzitivity založený na transkriptu.

Vysoce korelované self-reportované psychometrické výsledky budou zahrnuty do latentního variabilního konstruktu self-reported mentálního stavu (složená míra) pomocí modelování strukturních rovnic.

Etika:

PET skeny nepředstavují žádné známé riziko pro dospělé. Kojenci nebudou vystaveni záření a budou ošetřováni speciálním personálem nebo blízkým příbuzným, zatímco je matka skenována. Účastníci, u kterých se rozvinou úrovně duševního utrpení nebo depresivních symptomů, které se blíží klinickým prahům, budou odesláni do příslušné a včasné psychiatrické péče. Studie byla schválena místní etickou komisí.