Il ruolo degli steroidi sessuali e delle dinamiche cerebrali della serotonina nella salute mentale perinatale

Motivazione:

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) colpisce il doppio delle donne rispetto agli uomini e le donne sono a maggior rischio durante le fasi di transizione ormonale come la gravidanza e il parto. Una sottopopolazione molto rilevante all'interno della categoria diagnostica MDD mista comprende donne che sviluppano depressione perinatale (PND). La PND è definita come un episodio depressivo con esordio durante la gravidanza o fino a 4 settimane dopo il parto, tuttavia studi epidemiologici mostrano che il rischio di sviluppare depressione è aumentato per 6 mesi dopo il parto. La PND colpisce il 10-15% delle madri dopo il parto. Il motivo per cui alcune donne sono ad alto rischio di sviluppare la depressione perinatale (PND) rimane poco chiaro, ma studi recenti suggeriscono che queste donne potrebbero essere particolarmente sensibili alla transizione da alti livelli di steroidi sessuali prodotti dalla placenta durante la gravidanza alla fase di astinenza ormonale postpartum. Inoltre, i cambiamenti farmacologicamente indotti negli ormoni sessuali ovarici possono produrre sintomi depressivi in ​​un sottogruppo di donne altrimenti sane e che l'insorgere di sintomi depressivi è legato sia alle fluttuazioni degli estrogeni sia all'aumento del legame cerebrale del trasportatore della serotonina (SERT) (che presumibilmente abbassa il cervello serotoninergico tono). Curiosamente, le varianti geniche comuni che indicizzano i livelli di espressione SERT mostrano associazioni "gene BY ambiente" con rischio di depressione, in modo tale che i genotipi SERT ad alta espressione rendono le donne più vulnerabili ai sintomi depressivi presto - ma non tardi - dopo il parto in una "dose genica" maniera dipendente. Inoltre, la metilazione del DNA e i marcatori di espressione genica della sensibilità all'estradiolo predispongono alla PND e sono collegati alla fase di stimolazione dell'estradiolo nella manipolazione farmacologica del modello di rischio degli steroidi sessuali, costituendo così un biomarcatore candidato per la PND.

Al momento non è noto se la sensibilità all'estradiolo durante la gravidanza conferisca al rischio di PND attraverso meccanismi che influenzano (transitoriamente) il tono serotoninergico nelle donne suscettibili. I cambiamenti nelle funzioni cerebrali verso la fine della gravidanza possono estendersi all'inizio del postpartum e modellare il modo in cui il cervello integra ulteriori cambiamenti neurobiologici associati alla fase di astinenza ormonale postpartum. Questo studio esaminerà questi meccanismi in un gruppo di donne incinte seguite dalla fine della gravidanza attraverso l'inizio e la fine del postpartum fino a 6 mesi.

La variazione naturale nei genotipi SERT offre un'opportunità unica per affrontare in modo specifico l'interazione tra la capacità di espressione del gene SERT e l'esposizione all'estradiolo durante la gravidanza nei processi che guidano i cambiamenti nel tono serotoninergico, nella struttura e nell'attività cerebrale e nella salute mentale dalla fine della gravidanza a 6 mesi dopo il parto . I punti temporali comprendono: programma di base: 2-5 giorni dopo il parto, 6 settimane dopo il parto e 6 mesi dopo il parto per tutti i partecipanti e per i partecipanti al programma di imaging: 2-5 giorni dopo il parto, 3-5 settimane dopo il parto, 12 settimane dopo il parto, 6 mesi postpartum.

Includendo le donne sottoposte a taglio cesareo programmato, è possibile ottenere il liquido cerebrospinale (CSF) e quindi, per la prima volta, combinare i marcatori CSF del tono serotoninergico e altri sistemi di trasmissione (serotonina, acido 5-idrossiindolacetico, altre monoammine, acido γ-aminobutirrico) con metodi di imaging cerebrale molecolare che indicizzano il tono serotoninergico (es. legame del recettore della serotonina 4)

Obiettivi:

• Determinare se i sintomi depressivi dalla fine della gravidanza a 6 mesi dopo il parto si mappano sui marcatori di imaging cerebrale molecolare della segnalazione della serotonina all'inizio del postpartum (settimana 3-5) e valutare se tali marcatori e/o sintomi dipendono dal genotipo del trasportatore della serotonina e/o sono previsti dal candidato biomarcatori di trascrizione genica per la sensibilità agli estrogeni.
• Valutare in che modo i marcatori della capacità di regolazione dello stress, dell'attività cerebrale, della struttura cerebrale (volume dell'ippocampo) e dei marcatori centrali della neurotrasmissione sono associati all'emergere di sintomi depressivi nelle donne dopo il parto.
• Mappare l'associazione tra legame del recettore della serotonina-4 e marcatori del liquido cerebrospinale del tono serotoninergico (livelli di serotonina e acido 5-idrossiindolacetico).
• Determinare se i marcatori di disagio mentale nelle donne durante la gravidanza e il periodo postpartum sono associati a marcatori infantili di regolazione dello stress e segnalazione serotoninergica nella placenta e nel sangue del cordone ombelicale.

Ipotesi:

• Le donne con genotipi SERT ad alta espressione sono più sensibili all'esposizione all'estradiolo nella tarda gravidanza in termini di cambiamenti nei proxy per il tono serotoninergico (imaging PET o basato su csf) e comparsa di sintomi depressivi nella tarda gravidanza e/o nel postpartum e tale associazione sarà più forte in presenza di biomarcatori PND del trascritto del gene candidato.
• I livelli di acido 5-idrossiindolacetico nel liquido cerebrospinale sono associati al legame PET (tomografia a emissione di positroni) del recettore della serotonina 4 nel cervello.

Disegno dello studio:

150 donne in gravidanza tra i 18 ei 40 anni che partoriscono con taglio cesareo programmato, a causa della presentazione podalica del feto o di un precedente taglio cesareo, saranno incluse in uno studio longitudinale. I partecipanti saranno reclutati presso la clinica ostetrica di Rigshospitalet, Copenhagen, Danimarca. Sulla base della variazione naturale nelle popolazioni europee, la distribuzione prevista dei genotipi SERT ad alta o bassa espressione è rispettivamente di 40/60, quindi lo stato del genotipo può essere incluso nella struttura dell'analisi. Le psicometriche e i questionari auto-segnalati saranno raccolti online al momento dell'inclusione, durante la transizione pre-postpartum e fino a 6 mesi dopo il parto (programma di base: 2-5 giorni dopo il parto, 6 settimane dopo il parto e 6 mesi dopo il parto; programma di imaging: 2-5 giorni dopo il parto, 3-5 settimane dopo il parto, 12 settimane dopo il parto, 6 mesi dopo il parto). Il CSF verrà raccolto come parte delle procedure anestetiche per un taglio cesareo pianificato, evitando così ulteriori procedure invasive. I marcatori liquorali del tono serotoninergico (serotonina e il suo principale metabolita, 5-HIAA) saranno misurati mediante tecniche HPLC. I corrispondenti campioni di sangue per la determinazione dei biomarcatori rilevanti (steroidi sessuali, DNA, mRNA e microRNA) e saliva per la dinamica dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene verranno prelevati poco prima del parto cesareo pianificato. I capelli della madre e del bambino saranno raccolti intorno al parto per ulteriori analisi del cortisolo. Saranno raccolti anche tessuto placentare e sangue del cordone ombelicale per determinare marcatori rilevanti del funzionamento dell'asse serotoninergico e ipotalamo-ipofisi-surrene.

Un sottogruppo della coorte dello studio selezionato verso un rischio alto (N=35) o basso per PND manifesto successivo (N=35), sulla base dei sintomi di disagio mentale 2-5 giorni dopo il parto (intervista interna, i punteggi ad alto rischio corrispondono a almeno 12 del Kennerley Maternity Blues Questionnaire e almeno 8 della Stein's Maternity Blues Scale), parteciperanno a un esteso programma di brain imaging. Questo programma includerà 5-HT4R ([11C]SB207145) PET, risonanza magnetica strutturale, risonanza magnetica funzionale (inclusi elaborazione emotiva, elaborazione della ricompensa e fMRI dello stato di riposo), test neuropsicologici e valutazione faccia a faccia dello stato mentale con un'intervista semi-strutturata ( HAM-D17).

Lo studio include un follow-up a lungo termine a sei mesi. I dati raccolti entreranno nel database del Center for Integrated Molecular Brain Imaging, fornendo così una base per il follow-up longitudinale, la condivisione dei dati e la convalida incrociata.

Statistiche:

I calcoli di potenza basati sulla variabilità inter-soggetto del 5-HT4R mostrano che è necessaria una dimensione del gruppo di imaging di 35 per rilevare una differenza del 15% con una potenza di 0,8 per le regioni cerebrali di interesse. Con il numero completo della coorte di 150 e a causa del sovracampionamento di donne ad alto e basso rischio, si prevede che circa 25 donne svilupperanno episodi manifesti di PND e altre mostreranno sintomi depressivi subclinici, che consentiranno analisi di correlazione con parametri di esito rilevanti, incluso il gene candidato biomarcatore basato sulla trascrizione della sensibilità agli estrogeni.

I risultati psicometrici auto-riportati altamente correlati saranno inclusi in un costrutto variabile latente di stato mentale auto-riferito (misura composita) utilizzando la modellazione di equazioni strutturali.

Etica:

Le scansioni PET non comportano alcun rischio noto per gli adulti. I neonati non saranno esposti alle radiazioni e saranno accuditi da personale speciale o da un parente stretto mentre la madre viene scansionata. I partecipanti che sviluppano livelli di disagio mentale o sintomi depressivi che si avvicinano alle soglie cliniche saranno indirizzati a cure psichiatriche pertinenti e tempestive. Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale.