El papel de los esteroides sexuales y la dinámica cerebral de la serotonina en la salud mental perinatal

Motivación:

El trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés) afecta al doble de mujeres que de hombres, y las mujeres corren un mayor riesgo durante las fases de transición hormonal, como el embarazo y el parto. Una subpoblación muy relevante dentro de la categoría diagnóstica de TDM mixto comprende mujeres que desarrollan depresión perinatal (DPN). La PND se define como un episodio depresivo que comienza durante el embarazo o hasta 4 semanas después del parto; sin embargo, los estudios epidemiológicos muestran que el riesgo de desarrollar depresión aumenta durante los 6 meses posteriores al parto. La PND afecta al 10-15 % de las madres después del parto. No está claro por qué ciertas mujeres tienen un alto riesgo de desarrollar depresión perinatal (PND), pero estudios recientes sugieren que estas mujeres podrían ser particularmente sensibles a la transición de niveles altos de esteroides sexuales producidos por la placenta en el embarazo a la fase de abstinencia hormonal posparto. Además, los cambios farmacológicamente inducidos en las hormonas sexuales ováricas pueden producir síntomas depresivos en un subgrupo de mujeres por lo demás sanas y que la aparición de síntomas depresivos está relacionada tanto con las fluctuaciones de estrógeno como con los aumentos en la unión cerebral al transportador de serotonina (SERT) (que supuestamente reduce la actividad cerebral serotoninérgica). tono). Curiosamente, las variantes genéticas comunes que indexan los niveles de expresión de SERT muestran asociaciones de "gen POR entorno" con el riesgo de depresión, de modo que los genotipos de SERT de alta expresión hacen que las mujeres sean más vulnerables a los síntomas depresivos temprano, pero no tardío, después del parto en una "dosis de genes". manera dependiente. Además, la metilación del ADN y los marcadores de expresión génica de la sensibilidad al estradiol predisponen a la PND y están vinculados a la fase de estimulación del estradiol en la manipulación farmacológica del modelo de riesgo de esteroides sexuales, lo que constituye un biomarcador candidato para la PND.

Actualmente se desconoce si la sensibilidad al estradiol durante el embarazo confiere riesgo de PND a través de un mecanismo que (transitoriamente) afecta el tono serotoninérgico en mujeres susceptibles. Los cambios en la función cerebral al final del embarazo pueden extenderse hasta el posparto temprano y dar forma a cómo el cerebro integra cambios neurobiológicos adicionales que están asociados con la fase de abstinencia hormonal posparto. Este estudio examinará estos mecanismos en un grupo de mujeres embarazadas que son seguidas desde la última etapa del embarazo hasta el posparto temprano y tardío hasta los 6 meses.

La variación natural en los genotipos SERT brinda una oportunidad única para abordar específicamente la interacción entre la capacidad de expresión del gen SERT y la exposición al estradiol durante el embarazo en los procesos que impulsan los cambios en el tono serotoninérgico, la estructura y actividad del cerebro y la salud mental desde el final del embarazo hasta los 6 meses posteriores al parto. . Los puntos de tiempo comprenden: programa básico: 2-5 días posparto, 6 semanas posparto y 6 meses posparto para todas las participantes y para las participantes del programa de imágenes: 2-5 días posparto, 3-5 semanas posparto, 12 semanas posparto, 6 meses posparto

Al incluir mujeres que se someten a una cesárea programada, se puede obtener líquido cefalorraquídeo (LCR) y así, por primera vez, combinar marcadores de LCR del tono serotoninérgico y otros sistemas transmisores (serotonina, ácido 5-hidroxiindolacético, otras monoaminas, ácido γ-aminobutírico) con métodos de imágenes cerebrales moleculares que indexan el tono serotoninérgico (es decir, unión al receptor de serotonina 4)

Objetivos:

• Determinar si los síntomas depresivos desde la última etapa del embarazo hasta los 6 meses posteriores al parto se mapean en marcadores moleculares de imágenes cerebrales de serotonina que señalan el posparto temprano (semanas 3-5), y evaluar si dichos marcadores y/o síntomas dependen del genotipo del transportador de serotonina y/o son predichos por el candidato biomarcadores de transcripción de genes para la sensibilidad a los estrógenos.
• Evaluar cómo los marcadores de capacidad de regulación del estrés, la actividad cerebral, la estructura cerebral (volumen del hipocampo) y los marcadores centrales de neurotransmisión se asocian con la aparición de síntomas depresivos en mujeres posparto.
• Mapear la asociación entre la unión del receptor de serotonina-4 y los marcadores del tono serotoninérgico en el líquido cefalorraquídeo (niveles de serotonina y ácido 5-hidroxiindolacético).
• Determinar si los marcadores de angustia mental en mujeres durante el embarazo y el puerperio están asociados con marcadores infantiles de regulación del estrés y señalización serotoninérgica en la placenta y la sangre del cordón umbilical.

Hipótesis:

• Las mujeres con genotipos SERT de alta expresión son más sensibles a la exposición al estradiol al final del embarazo en términos de cambios en los indicadores del tono serotoninérgico (imágenes PET o basados ​​en LCR) y la aparición de síntomas depresivos al final del embarazo y/o posparto y tal asociación será más fuerte en presencia de biomarcadores PND de transcripción de genes candidatos.
• Los niveles de ácido 5-hidroxiindolacético en el líquido cefalorraquídeo están asociados con la unión de PET (tomografía por emisión de positrones) del receptor de serotonina 4 en el cerebro.

Diseño del estudio:

Se incluirán en un estudio longitudinal 150 mujeres embarazadas entre 18-40 años que paren por cesárea programada, por presentación podálica del feto o cesárea previa. Los participantes serán reclutados en la clínica de matronas de Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca. Según la variación natural en las poblaciones europeas, la distribución esperada de genotipos SERT de alta y baja expresión es 40/60, respectivamente, por lo que el estado del genotipo se puede incluir en la estructura del análisis. La psicometría y los cuestionarios autoinformados se recopilarán en línea en el momento de la inclusión, durante la transición previa al posparto y hasta 6 meses después del parto (programa básico: 2-5 días posparto, 6 semanas posparto y 6 meses posparto; programa de imágenes: 2-5 días posparto, 3-5 semanas posparto, 12 semanas posparto, 6 meses posparto). El LCR se recolectará como parte de los procedimientos anestésicos para una cesárea planificada, evitando así cualquier procedimiento invasivo adicional. Los marcadores del LCR del tono serotoninérgico (serotonina y su principal metabolito, 5-HIAA) se medirán mediante técnicas de HPLC. Las muestras de sangre correspondientes para determinar biomarcadores relevantes (esteroides sexuales, ADN, ARNm y microARN) y saliva para la dinámica del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, se tomarán justo antes de la cesárea planificada. El cabello de la madre y el bebé se recolectará alrededor del parto para realizar más análisis de cortisol. El tejido de la placenta y la sangre del cordón umbilical también se recolectarán para determinar los marcadores relevantes del funcionamiento del eje serotoninérgico e hipotálamo-pituitario-suprarrenal.

Un subgrupo de la cohorte del estudio seleccionado hacia un riesgo alto (N=35) o bajo de manifestar PND más adelante (N=35), en función de los síntomas de angustia mental 2 a 5 días después del parto (entrevista interna, las puntuaciones de alto riesgo corresponden a al menos 12 en el cuestionario de melancolía de maternidad de Kennerley y al menos 8 en la escala de melancolía de maternidad de Stein), participará en un programa ampliado de imágenes cerebrales. Este programa incluirá PET con 5-HT4R ([11C]SB207145), resonancia magnética estructural, resonancia magnética funcional (que incluye procesamiento emocional, procesamiento de recompensas y resonancia magnética funcional en estado de reposo), pruebas neuropsicológicas y calificación cara a cara del estado mental con una entrevista semiestructurada ( JAMÓN-D17).

El estudio incluye un seguimiento a largo plazo a los seis meses. Los datos recopilados ingresarán a la base de datos del Centro de Imágenes Cerebrales Moleculares Integradas, proporcionando así una base para el seguimiento longitudinal, el intercambio de datos y la validación cruzada.

Estadísticas:

Los cálculos de potencia basados ​​en la variabilidad entre sujetos del 5-HT4R muestran que se requiere un tamaño de grupo de imágenes de 35 para detectar una diferencia del 15 % con una potencia de 0,8 para las regiones cerebrales de interés. Con el número total de la cohorte de 150 y debido al sobremuestreo de mujeres de alto y bajo riesgo, se espera que unas 25 mujeres desarrollen episodios manifiestos de PND y más mostrarán síntomas depresivos subclínicos, lo que permitirá realizar análisis de correlación con parámetros de resultado relevantes, incluido el gen candidato. biomarcador basado en transcripción de la sensibilidad a los estrógenos.

Los resultados psicométricos autoinformados altamente correlacionados se incluirán en una construcción de variable latente del estado mental autoinformado (medida compuesta) mediante el uso de modelos de ecuaciones estructurales.

Ética:

Las exploraciones PET no transmiten ningún riesgo conocido para los adultos. Los bebés no estarán expuestos a la radiación y serán amamantados por personal especial o un pariente cercano mientras se escanea a la madre. Los participantes que desarrollen niveles de angustia mental o síntomas depresivos que se acerquen a los umbrales clínicos serán derivados a atención psiquiátrica pertinente y oportuna. El estudio ha sido aprobado por el comité de ética local.