Rollen af ​​sexsteroider og serotonin-hjernedynamik i perinatal mental sundhed

Motivering:

Major depressiv lidelse (MDD) rammer dobbelt så mange kvinder, som mænd og kvinder har en øget risiko under hormonelle overgangsfaser såsom graviditet og fødsel. En yderst relevant subpopulation inden for den blandede MDD diagnostiske kategori omfatter kvinder, der udvikler perinatal depression (PND). PND er defineret som en depressiv episode med debut under graviditeten eller op til 4 uger efter fødslen, men epidemiologiske undersøgelser viser, at risikoen for at udvikle depression er øget i 6 måneder efter fødslen. PND påvirker 10-15% af mødrene efter fødslen. Hvorfor visse kvinder har høj risiko for at udvikle perinatal depression (PND) er stadig uklart, men nyere undersøgelser tyder på, at disse kvinder kan være særligt følsomme over for overgangen fra høje niveauer af placenta-producerede kønssteroider i graviditeten til hormonabstinensfasen postpartum. Yderligere kan farmakologisk inducerede ændringer i ovarie kønshormoner give depressive symptomer i en undergruppe af ellers raske kvinder, og at fremkomsten af ​​depressive symptomer er forbundet med både østrogenfluktuationer og stigninger i serotonin transporter (SERT) hjernebinding (hvilket formodes sænker serotonerg hjerne tone). Spændende er det, at almindelige genvarianter, der indekserer SERT-ekspressionsniveauer, viser "gen BY-miljø"-associationer med risiko for depression, sådan at højtudtrykkende SERT-genotyper gør kvinder mere sårbare over for depressive symptomer tidligt - men ikke sent - efter fødslen i en "gen-dosis" afhængig måde. Yderligere prædisponerer DNA-methylerings- og genekspressionsmarkører for østradiolfølsomhed for PND og er forbundet med østradiolstimuleringsfasen i den farmakologiske manipulation af kønssteroider risikomodel, hvilket udgør en kandidat biomarkør for PND.

Det er i øjeblikket ukendt, om østradiolfølsomhed under graviditet medfører PND-risiko gennem mekanismer, der (forbigående) påvirker serotonerg tonus hos modtagelige kvinder. Ændringer i hjernens funktion sent i graviditeten kan strække sig til den tidlige postpartum og forme, hvordan hjernen integrerer yderligere neurobiologiske ændringer, der er forbundet med den postpartum hormonelle abstinensfase. Denne undersøgelse vil undersøge disse mekanismer i en gruppe af gravide kvinder, der følges fra sen graviditet over tidligt til sent postpartum op til 6 måneder.

Naturlig variation i SERT-genotyper giver en unik mulighed for specifikt at adressere interaktionen mellem SERT-genekspressionskapacitet og østradioleksponering gennem graviditet i processer, der driver ændringer i serotonerg tonus, hjernestruktur og aktivitet og mental sundhed fra sen graviditet til 6 måneder efter fødslen . Tidspunkterne omfatter: Grundprogram: 2-5 dage efter fødslen, 6 uger efter fødslen og 6 måneder efter fødslen for alle deltagere og for deltagerne i billeddiagnostikprogrammet: 2-5 dage efter fødslen, 3-5 uger efter fødslen, 12 uger efter fødslen, 6 måneder efter fødslen.

Ved at inkludere kvinder, der gennemgår planlagt kejsersnit, kan cerebrospinalvæske (CSF) opnås og dermed for første gang kombinere CSF-markører for serotonerg tonus og andre transmittersystemer (serotonin, 5-hydroxyindoleddikesyre, andre monoaminer, γ-aminosmørsyre) med molekylære hjernebilleddannelsesmetoder, der indekserer serotonerg tone (dvs. serotonin 4-receptorbinding)

Mål:

• Bestem, om depressive symptomer fra sen graviditet til 6 måneder efter fødslen kortlægges på molekylære hjernebilleddannelsesmarkører for serotonin, der signalerer tidligt efter fødslen (uge 3-5), og evaluer, om sådanne markører og/eller symptomer er afhængige af serotonintransportørens genotype og/eller forudsagt af kandidaten. gentranskriptionsbiomarkører for østrogenfølsomhed.
• Vurder hvordan markører for stress-reguleringskapacitet, hjerneaktivitet, hjernestruktur (hippocampus volumen) og centrale markører for neurotransmission er forbundet med fremkomsten af ​​depressive symptomer hos kvinder efter fødslen.
• Kortlæg sammenhængen mellem serotonin-4-receptorbinding og cerebrospinalvæskemarkører for serotonerg tonus (serotonin- og 5-hydroxyindoleddikesyreniveauer).
• Bestem, om markører for psykisk lidelse hos kvinder under graviditet og postpartum-perioden er forbundet med spædbørnsmarkører for stressregulering og serotonerg signalering i placenta og navlestrengsblod.

Hypoteser:

• Kvinder med højtudtrykkende SERT-genotyper er mere følsomme over for østradioleksponering i slutningen af ​​graviditeten med hensyn til ændringer i proxies for serotonerg tonus (PET-billeddannelse eller csf-baseret) og fremkomst af depressive symptomer i slutningen af ​​graviditeten og/eller postpartum, og en sådan sammenhæng vil være stærkere i tilstedeværelsen af ​​kandidat-gentranskript PND-biomarkører.
• CSF-niveauer af 5-hydroxyindoleddikesyre er forbundet med serotonin 4 receptor hjerne PET (Positron Emission Tomography) binding.

Studere design:

150 gravide mellem 18-40 år, der føder ved planlagt kejsersnit, på grund af sædepræsentation af fosteret eller tidligere kejsersnit, vil indgå i et longitudinelt studie. Deltagerne vil blive rekrutteret på jordemoderklinikken på Rigshospitalet, København. Baseret på naturlig variation i europæiske populationer er den forventede fordeling af høj vs. lavt udtrykkende SERT genotyper henholdsvis 40/60, således kan genotype status inkluderes i analysestrukturen. Selvrapporteret psykometri og spørgeskemaer vil blive indsamlet online ved inklusion, på tværs af overgangen før til postpartum og op til 6 måneder postpartum (grundprogram: 2-5 dage postpartum, 6 uger postpartum og 6 måneder postpartum; billedbehandlingsprogram: 2-5 dage efter fødslen, 3-5 uger efter fødslen, 12 uger efter fødslen, 6 måneder efter fødslen). CSF vil blive indsamlet som en del af anæstetiske procedurer for et planlagt kejsersnit, hvorved eventuelle yderligere invasive procedurer undgås. CSF-markører for serotonerg tonus (serotonin og dets hovedmetabolit, 5-HIAA) vil blive målt ved hjælp af HPLC-teknikker. Tilsvarende blodprøver til bestemmelse af relevante biomarkører (kønssteroider, DNA, mRNA og mikroRNA) og spyt for hypothalamus-hypofyse-binyreaksens dynamik, vil blive taget lige før det planlagte kejsersnit. Hår fra mor og spædbarn vil blive indsamlet omkring fødslen til yderligere kortisolanalyser. Placentavæv og navlestrengsblod vil også blive indsamlet til bestemmelse af relevante markører for serotonerge og hypothalamus-hypofyse-binyreaksens funktion.

En undergruppe af studiekohorten udvalgt mod høj (N=35) eller lav risiko for senere manifest PND (N=35), baseret på symptomer på psykisk lidelse 2-5 dage efter fødslen (internsamtale, højrisikoscore svarer til mindst 12 på Kennerley Maternity Blues Questionnaire og mindst 8 på Stein's Maternity Blues Scale), vil deltage i et udvidet hjernebilleddannelsesprogram. Dette program vil omfatte 5-HT4R ([11C]SB207145) PET, strukturel MRI, funktionel MRI (inklusive følelsesmæssig behandling, belønningsbehandling og hviletilstand fMRI), neuropsykologisk testning og ansigt til ansigt vurdering af mental tilstand med et semistruktureret interview ( HAM-D17).

Undersøgelsen omfatter langtidsopfølgning på seks måneder. Indsamlede data vil komme ind i Center for Integrated Molecular Brain Imaging-database, og dermed danne grundlag for longitudinel opfølgning, datadeling og krydsvalidering.

Statistikker:

Effektberegninger baseret på inter-emne-variabilitet af 5-HT4R viser, at en billeddannelsesgruppestørrelse på 35 er påkrævet for at detektere en 15 % forskel med en styrke på 0,8 for hjerneregionerne af interesse. Med det fulde kohortetal på 150 og på grund af oversampling af høj- og lavrisikokvinder forventes omkring 25 kvinder at udvikle manifeste PND-episoder, og flere vil vise subkliniske depressive symptomer, hvilket vil give mulighed for korrelationsanalyser med relevante udfaldsparametre, herunder kandidatgenet transkriptbaseret biomarkør for østrogenfølsomhed.

Højt korrelerede selvrapporterede psykometriske resultater vil blive inkluderet i en latent variabel konstruktion af selvrapporteret mental tilstand (sammensat mål) ved brug af strukturel ligningsmodellering.

Etik:

PET-scanningerne giver ingen kendt risiko for voksne. Spædbørn vil ikke blive udsat for stråling og vil blive plejet af specialpersonale eller en nær pårørende, mens moderen scannes. Deltagere, der udvikler niveauer af psykisk lidelse eller depressive symptomer, der nærmer sig kliniske tærskler, vil blive henvist til relevant og rettidig psykiatrisk behandling. Undersøgelsen er godkendt af den lokale etiske komité.