Seksisteroidien ja serotoniinin aivodynamiikan rooli perinataalisessa mielenterveydessä

Motivaatio:

Masennushäiriö (MDD) vaikuttaa kaksi kertaa niin moneen naisiin kuin miehillä ja naisilla on lisääntynyt riski hormonaalisten siirtymävaiheiden, kuten raskauden ja synnytyksen, aikana. Erittäin tärkeä alapopulaatio seka-MDD-diagnostiikkakategoriassa sisältää naiset, joille kehittyy perinataalinen masennus (PND). PND määritellään masennusjaksoksi, joka alkaa raskauden aikana tai enintään 4 viikkoa synnytyksen jälkeen, mutta epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että masennuksen riski kasvaa 6 kuukauden ajan synnytyksen jälkeen. PND vaikuttaa 10–15 %:iin synnytyksen jälkeisistä äideistä. Miksi tietyillä naisilla on suuri riski sairastua perinataaliseen masennukseen (PND), jää epäselväksi, mutta viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että nämä naiset saattavat olla erityisen herkkiä siirtymiselle korkeasta istukan tuottamasta sukupuolisteroidipitoisuudesta raskauden aikana synnytyksen jälkeiseen hormonivieroitusvaiheeseen. Lisäksi farmakologisesti aiheutetut muutokset munasarjojen sukupuolihormoneissa voivat aiheuttaa masennusoireita muutoin terveiden naisten alaryhmässä ja että masennusoireiden ilmaantuminen liittyy sekä estrogeenin vaihteluihin että serotoniininkuljettajan (SERT) aivositoutumisen lisääntymiseen (joka oletettavasti alentaa serotonergisiä aivoja sävy). Kiehtovaa on, että yleiset geenimuunnelmat, jotka indeksoivat SERT-ilmentymistasoja, osoittavat "geeni BY-ympäristön" assosiaatioita masennuksen riskiin, joten voimakkaasti ilmentyvät SERT-genotyypit tekevät naiset alttiimpia masennusoireille varhain - mutta ei myöhään - synnytyksen jälkeen "geeniannoksella". riippuvaisella tavalla. Lisäksi estradioliherkkyyden DNA-metylaatio- ja geeniekspressiomarkkerit altistavat PND:lle ja liittyvät estradiolistimulaatiovaiheeseen sukupuolisteroidien riskimallin farmakologisessa manipuloinnissa, muodostaen siten ehdokasbiomarkkerin PND:lle.

Tällä hetkellä ei tiedetä, liittyykö raskaudenaikainen estradioliherkkyys PND-riskiin mekanismin kautta, joka vaikuttaa (hiimäisesti) herkkien naisten serotonergiseen sävyyn. Aivojen toiminnan muutokset raskauden loppuvaiheessa voivat ulottua varhaiseen synnytyksen jälkeiseen aikaan ja muokata sitä, kuinka aivot integroivat neurobiologisia lisämuutoksia, jotka liittyvät synnytyksen jälkeiseen hormonaalisen vieroitusvaiheeseen. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan näitä mekanismeja raskaana olevien naisten ryhmässä, jota seurataan myöhäisestä raskaudesta varhaisesta myöhäiseen synnytyksen jälkeiseen aikaan 6 kuukauteen asti.

SERT-genotyyppien luonnollinen vaihtelu tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden käsitellä erityisesti SERT-geenin ilmentymiskapasiteetin ja estradiolialtistuksen välistä vuorovaikutusta raskauden aikana prosesseissa, jotka ohjaavat muutoksia serotonergisessa sävyssä, aivojen rakenteessa ja toiminnassa sekä mielenterveydessä raskauden lopusta 6 kuukauteen synnytyksen jälkeen. . Aikapisteet sisältävät: perusohjelma: 2-5 päivää synnytyksen jälkeen, 6 viikkoa synnytyksen jälkeen ja 6 kuukautta synnytyksen jälkeen kaikille osallistujille ja kuvantamisohjelman osallistujille: 2-5 päivää synnytyksen jälkeen, 3-5 viikkoa synnytyksen jälkeen, 12 viikkoa synnytyksen jälkeen, 6 kuukautta synnytyksen jälkeen.

Ottamalla mukaan naiset, joille on tehty suunniteltu keisarileikkaus, voidaan saada aivo-selkäydinnestettä (CSF) ja siten ensimmäistä kertaa yhdistää serotonergisen sävyn ja muiden välitysjärjestelmien (serotoniini, 5-hydroksi-indoletikkahappo, muut monoamiinit, γ-aminovoihappo) CSF-markkerit. aivojen molekyylikuvausmenetelmillä, jotka indeksoivat serotonergisen sävyn (esim. serotoniini 4 -reseptoriin sitoutuminen)

Tavoitteet:

• Selvitä, karttuvatko masennusoireet raskauden lopusta 6 kuukauteen synnytyksen jälkeen molekyyli-aivojen kuvantamismarkkereihin, jotka osoittavat serotoniinin signaalin varhaisen synnytyksen jälkeen (viikko 3-5), ja arvioi, ovatko kyseiset markkerit ja/tai oireet riippuvaisia ​​serotoniinin kuljettajan genotyypistä ja/tai ovatko ne kandidaatin ennustamia. geenitranskription biomarkkerit estrogeeniherkkyydelle.
• Arvioi kuinka stressin säätelykapasiteetin, aivojen toiminnan, aivojen rakenteen (hippokampuksen tilavuus) ja hermovälityksen keskeiset markkerit liittyvät masennusoireiden ilmaantumiseen synnytyksen jälkeen.
• Kartoita serotoniini-4-reseptorin sitoutumisen ja aivo-selkäydinnesteen serotonergisen sävyn merkkiaineiden (serotoniini- ja 5-hydroksi-indoletikkahappotasot) välinen yhteys.
• Selvitä, liittyvätkö naisten henkisen ahdistuksen merkkiaineet raskauden ja synnytyksen jälkeiseen aikaan lapsen stressin säätelyn ja serotonergisen signaalin markkereihin istukassa ja napanuoraveressä.

Hypoteesit:

• Naiset, joilla on runsaasti ekspressoituvia SERT-genotyyppejä, ovat herkempiä estradiolialtistukselle raskauden loppuvaiheessa serotonergisen sävyn (PET-kuvaukseen tai csf-pohjaiseen) proksien muutosten ja masennusoireiden ilmaantuessa raskauden loppuvaiheessa ja/tai synnytyksen jälkeen, ja tällainen yhteys tulee olemaan vahvempi ehdokasgeenitranskriptin PND-biomarkkerien läsnä ollessa.
• 5-hydroksi-indoletikkahapon CSF-tasot liittyvät serotoniini 4 -reseptorin aivojen PET-sitoutumiseen (positroniemissiotomografia).

Opintojen suunnittelu:

Pitkittäiseen tutkimukseen otetaan mukaan 150 raskaana olevaa 18-40-vuotiasta naista, jotka synnyttävät suunnitellulla keisarinleikkauksella sikiön peräkärjestä tai edellisestä keisarileikkauksesta johtuen. Osallistujat rekrytoidaan Rigshospitaletin kätilöklinikalle, Kööpenhaminaan, Tanskaan. Euroopan populaatioiden luonnollisen vaihtelun perusteella korkean vs. vähän ilmentävien SERT-genotyyppien odotettu jakautuminen on vastaavasti 40/60, joten genotyyppistatus voidaan sisällyttää analyysirakenteeseen. Itseraportoidut psykometriset tiedot ja kyselylomakkeet kerätään verkossa sisäänottamisen yhteydessä, ennen synnytystä ja jopa 6 kuukautta synnytyksen jälkeen (perusohjelma: 2-5 päivää synnytyksen jälkeen, 6 viikkoa synnytyksen jälkeen ja 6 kuukautta synnytyksen jälkeen; kuvantamisohjelma: 2-5 päivää synnytyksen jälkeen, 3-5 viikkoa synnytyksen jälkeen, 12 viikkoa synnytyksen jälkeen, 6 kuukautta synnytyksen jälkeen). Aivo-selkäydinnestettä kerätään osana suunnitellun keisarinleikkauksen anestesiatoimenpiteitä, jolloin vältetään lisäinvasiiviset toimenpiteet. Serotonergisen sävyn (serotoniini ja sen päämetaboliitti, 5-HIAA) CSF-markkerit mitataan HPLC-tekniikoilla. Vastaavat verinäytteet relevanttien biomarkkerien (sukupuolisteroidit, DNA, mRNA ja mikroRNA) ja syljen määrittämiseksi hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin dynamiikkaa varten otetaan juuri ennen suunniteltua keisarileikkausta. Äidin ja vauvan hiukset kerätään synnytyksen aikana lisäkortisolianalyysiä varten. Istukkakudosta ja napanuoraverta kerätään myös serotonergisen ja hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin toiminnan merkityksellisten merkkiaineiden määrittämiseksi.

Tutkimuskohortin alaryhmä, joka valittiin kohti korkeaa (N=35) tai pientä riskiä myöhempään ilmeiseen PND:hen (N=35), perustuen henkisen ahdistuksen oireisiin 2–5 päivää synnytyksen jälkeen (talohaastattelu, korkean riskin pisteet vastaavat vähintään 12 Kennerley Maternity Blues Questionnaire -kyselyssä ja vähintään 8 Steinin äitiysblues-asteikolla), osallistuu laajennettuun aivokuvausohjelmaan. Tämä ohjelma sisältää 5-HT4R ([11C]SB207145) PET:n, rakenteellisen MRI:n, toiminnallisen MRI:n (mukaan lukien tunneprosessointi, palkkioiden käsittely ja lepotilan fMRI), neuropsykologisen testauksen ja henkisen tilan kasvokkain arvioinnin puolistrukturoidulla haastattelulla ( HAM-D17).

Tutkimus sisältää pitkäaikaisen kuuden kuukauden seurannan. Kerätyt tiedot siirretään Center for Integrated Molecular Brain Imaging -tietokantaan, mikä tarjoaa perustan pitkittäiselle seurannalle, tietojen jakamiselle ja ristiinvalidoinnille.

Tilastot:

Teholaskelmat, jotka perustuvat 5-HT4R:n koehenkilöiden väliseen vaihteluun, osoittavat, että kuvantamisryhmän koko on 35, jotta voidaan havaita 15 %:n ero teholla 0,8 kiinnostavilla aivoalueilla. Täysi kohorttimäärä on 150 ja korkean ja alhaisen riskin naisista tehdyn yliotoksen vuoksi noin 25 naiselle odotetaan kehittyvän ilmeisiä PND-jaksoja, ja useammalla naisella on subkliinisiä masennusoireita, mikä mahdollistaa korrelaatioanalyysit asiaankuuluvien tulosparametrien kanssa, mukaan lukien kandidaattigeeni. transkriptipohjainen estrogeeniherkkyyden biomarkkeri.

Voimakkaasti korreloituneet itseraportoidut psykometriset tulokset sisällytetään itseraportoidun henkisen tilan piilevään muuttujakonstruktioon (yhdistelmämitta) käyttämällä rakenteellista yhtälömallinnusta.

Etiikka:

PET-skannaukset eivät aiheuta tunnettuja riskejä aikuisille. Vauvat eivät altistu säteilylle, ja erikoishenkilöstö tai lähisukulainen hoitaa heitä äidin skannauksen aikana. Osallistujat, joille kehittyy kliinisiä kynnysarvoa lähellä olevia henkistä kärsimystä tai masennusoireita, ohjataan asianmukaiseen ja oikea-aikaiseen psykiatriseen hoitoon. Paikallinen eettinen toimikunta on hyväksynyt tutkimuksen.