De rol van geslachtssteroïden en serotonine-hersendynamiek in perinatale geestelijke gezondheid

Motivatie:

Depressieve stoornis (MDD) treft twee keer zoveel vrouwen als mannen en vrouwen lopen een verhoogd risico tijdens hormonale overgangsfasen zoals zwangerschap en geboorte. Een zeer relevante subpopulatie binnen de diagnostische categorie gemengde MDD bestaat uit vrouwen die perinatale depressie (PND) ontwikkelen. PND wordt gedefinieerd als een depressieve episode die begint tijdens de zwangerschap of tot 4 weken na de bevalling, maar epidemiologische studies tonen aan dat het risico op het ontwikkelen van een depressie verhoogd is gedurende 6 maanden na de bevalling. PND treft 10-15% van de moeders na de bevalling. Waarom bepaalde vrouwen een hoog risico lopen op het ontwikkelen van perinatale depressie (PND) blijft onduidelijk, maar recente studies suggereren dat deze vrouwen mogelijk bijzonder gevoelig zijn voor de overgang van hoge niveaus van door de placenta geproduceerde geslachtssteroïden tijdens de zwangerschap naar de fase van hormoonontwenning postpartum. Verder kunnen farmacologisch geïnduceerde veranderingen in de geslachtshormonen van de eierstokken depressieve symptomen veroorzaken bij een subgroep van verder gezonde vrouwen en dat het optreden van depressieve symptomen verband houdt met zowel oestrogeenfluctuaties als een toename van de serotoninetransporter (SERT) hersenbinding (wat vermoedelijk de serotonerge hersenactiviteit verlaagt). toon). Het is intrigerend dat gemeenschappelijke genvarianten die de SERT-expressieniveaus indexeren, "gen-BY-omgeving"-associaties vertonen met risico op depressie, zodat SERT-genotypes met een hoge expressie vrouwen kwetsbaarder maken voor depressieve symptomen vroeg - maar niet laat - postpartum in een "gen-dosis" afhankelijke manier. Verder maken DNA-methylatie en genexpressiemarkers van oestradiolgevoeligheid vatbaar voor PND en zijn ze gekoppeld aan de oestradiolstimulatiefase in de farmacologische manipulatie van het risicomodel voor geslachtssteroïden, waardoor ze een kandidaat-biomarker voor PND vormen.

Het is momenteel niet bekend of oestradiolgevoeligheid tijdens de zwangerschap leidt tot PND-risico via mechanismen die (tijdelijk) de serotonerge tonus beïnvloeden bij gevoelige vrouwen. Veranderingen in de hersenfunctie laat in de zwangerschap kunnen zich uitstrekken tot het vroege postpartum en bepalen hoe de hersenen aanvullende neurobiologische veranderingen integreren die geassocieerd zijn met de postpartum hormonale ontwenningsfase. Deze studie zal deze mechanismen onderzoeken in een groep zwangere vrouwen die gevolgd worden vanaf het einde van de zwangerschap over vroeg tot laat postpartum tot 6 maanden.

Natuurlijke variatie in SERT-genotypes biedt een unieke kans om specifiek de interactie aan te pakken tussen SERT-genexpressiecapaciteit en blootstelling aan oestradiol tijdens de zwangerschap in processen die veranderingen in de serotonerge tonus, hersenstructuur en -activiteit en geestelijke gezondheid van de late zwangerschap tot 6 maanden postpartum veroorzaken . De tijdspunten omvatten: basisprogramma: 2-5 dagen postpartum, 6 weken postpartum en 6 maanden postpartum voor alle deelnemers en voor deelnemers aan het beeldvormingsprogramma: 2-5 dagen postpartum, 3-5 weken postpartum, 12 weken postpartum, 6 maanden postpartum.

Door vrouwen op te nemen die een geplande keizersnede ondergaan, kan cerebrospinale vloeistof (CSF) worden verkregen en kunnen zo voor het eerst CSF-markers van serotonerge tonus en andere zendersystemen (serotonine, 5-hydroxyindolazijnzuur, andere monoaminen, γ-aminoboterzuur) worden gecombineerd. met methoden voor moleculaire beeldvorming van de hersenen die de serotonerge tonus indexeren (d.w.z. serotonine 4-receptorbinding)

Doelstellingen:

• Bepaal of depressieve symptomen van de late zwangerschap tot 6 maanden postpartum in kaart worden gebracht op moleculaire hersenbeeldvormingsmarkers van serotoninesignalering vroeg postpartum (week 3-5), en evalueer of dergelijke markers en/of symptomen afhankelijk zijn van het serotoninetransportergenotype en/of voorspeld door de kandidaat gentranscriptie biomarkers voor oestrogeengevoeligheid.
• Evalueer hoe markers van stressregulerend vermogen, hersenactiviteit, hersenstructuur (hippocampusvolume) en centrale markers van neurotransmissie geassocieerd zijn met het ontstaan ​​van depressieve symptomen bij vrouwen na de bevalling.
• Breng de associatie in kaart tussen serotonine-4-receptorbinding en cerebrospinale vloeistofmarkers van serotonergische tonus (serotonine- en 5-hydroxyindolazijnzuurspiegels).
• Bepaal of markers van geestelijke nood bij vrouwen tijdens de zwangerschap en de postpartumperiode geassocieerd zijn met markers van stressregulatie en serotonerge signalering bij baby's in placenta en navelstrengbloed.

Hypothesen:

• Vrouwen met SERT-genotypes die hoog tot expressie komen, zijn gevoeliger voor blootstelling aan oestradiol tijdens de late zwangerschap in termen van veranderingen in proxies voor serotonergische tonus (PET-beeldvorming of csf-gebaseerd) en het optreden van depressieve symptomen in de late zwangerschap en/of postpartum en een dergelijke associatie zal worden sterker in aanwezigheid van kandidaat-gentranscriptie PND-biomarkers.
• CSF-niveaus van 5-hydroxyindolazijnzuur zijn geassocieerd met serotonine 4-receptorhersen-PET-binding (Positron Emission Tomography).

Studie ontwerp:

150 zwangere vrouwen tussen de 18 en 40 jaar die bevallen via een geplande keizersnede, vanwege stuitligging van de foetus of een eerdere keizersnede, zullen worden opgenomen in een longitudinaal onderzoek. De deelnemers worden geworven in de vroedvrouwenkliniek van Rigshospitalet, Kopenhagen, Denemarken. Op basis van natuurlijke variatie in Europese populaties is de verwachte verdeling van SERT-genotypes met hoge versus lage expressie respectievelijk 40/60, dus de genotypestatus kan worden opgenomen in de analysestructuur. Zelfgerapporteerde psychometrie en vragenlijsten zullen online worden verzameld bij inclusie, gedurende de overgang van pre naar postpartum en tot 6 maanden postpartum (basisprogramma: 2-5 dagen postpartum, 6 weken postpartum en 6 maanden postpartum; beeldvormingsprogramma: 2-5 dagen dagen postpartum, 3-5 weken postpartum, 12 weken postpartum, 6 maanden postpartum). CSF zal worden verzameld als onderdeel van de anesthesieprocedures voor een geplande keizersnede, waardoor extra invasieve procedures worden vermeden. CSF-merkers van serotonerge tonus (serotonine en zijn belangrijkste metaboliet, 5-HIAA) zullen worden gemeten met HPLC-technieken. Corresponderende bloedmonsters voor het bepalen van relevante biomarkers (geslachtssteroïden, DNA, mRNA en microRNA) en speeksel voor de dynamiek van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, zullen vlak voor de geplande keizersnede worden afgenomen. Haar van moeder en baby wordt rond de bevalling verzameld voor verdere cortisolanalyses. Placentaweefsel en navelstrengbloed zullen ook worden verzameld voor het bepalen van relevante markers van serotonerge en hypothalamus-hypofyse-bijnieraswerking.

Een subgroep van het studiecohort geselecteerd voor hoog (N=35) of laag risico op latere manifeste PND (N=35), op basis van symptomen van geestelijke nood 2-5 dagen postpartum (in-house interview, hoog-risicoscores komen overeen met minstens 12 op de Kennerley Maternity Blues Questionnaire en minstens 8 op Stein's Maternity Blues Scale), zullen deelnemen aan een uitgebreid programma voor beeldvorming van de hersenen. Dit programma omvat 5-HT4R ([11C]SB207145) PET, structurele MRI, functionele MRI (inclusief emotionele verwerking, beloningsverwerking en rusttoestand fMRI), neuropsychologische tests en face-to-face beoordeling van de mentale toestand met een semi-gestructureerd interview ( HAM-D17).

De studie omvat langdurige follow-up na zes maanden. De verzamelde gegevens komen terecht in de database van het Center for Integrated Molecular Brain Imaging, en bieden zo een basis voor longitudinale follow-up, het delen van gegevens en kruisvalidatie.

Statistieken:

Vermogensberekeningen op basis van interindividuele variabiliteit van de 5-HT4R laten zien dat een beeldvormingsgroep van 35 nodig is om een ​​verschil van 15% te detecteren met een vermogen van 0,8 voor de hersengebieden die van belang zijn. Met het volledige cohortaantal van 150 en als gevolg van overbemonstering van vrouwen met een hoog en laag risico, wordt verwacht dat ongeveer 25 vrouwen manifeste PND-episodes zullen ontwikkelen en meer zullen subklinische depressieve symptomen vertonen, wat correlatieanalyses met relevante uitkomstparameters mogelijk zal maken, waaronder het kandidaat-gen op transcript gebaseerde biomarker van oestrogeengevoeligheid.

Sterk gecorreleerde zelfgerapporteerde psychometrische uitkomsten zullen worden opgenomen in een latente variabele constructie van zelfgerapporteerde mentale toestand (samengestelde maat) met behulp van structurele vergelijkingsmodellering.

Ethiek:

De PET-scans brengen geen bekend risico voor volwassenen met zich mee. Baby's worden niet blootgesteld aan straling en worden verpleegd door speciaal personeel of een naast familielid terwijl de moeder wordt gescand. Deelnemers die niveaus van geestelijke nood of depressieve symptomen ontwikkelen die de klinische drempels benaderen, zullen worden doorverwezen naar relevante en tijdige psychiatrische zorg. De studie is goedgekeurd door de lokale ethische commissie.