Роль половых стероидов и серотонина в динамике мозга в перинатальном психическом здоровье

Мотивация:

Большое депрессивное расстройство (БДР) поражает в два раза больше женщин, чем мужчин, и женщины подвергаются повышенному риску во время гормональных переходных фаз, таких как беременность и роды. Очень релевантная субпопуляция в диагностической категории смешанного БДР включает женщин, у которых развивается перинатальная депрессия (ПНД). ПНД определяется как депрессивный эпизод, начинающийся во время беременности или в период до 4 недель после родов, однако эпидемиологические исследования показывают, что риск развития депрессии повышен в течение 6 месяцев после родов. ПНД поражает 10-15% матерей в послеродовом периоде. Почему некоторые женщины подвергаются высокому риску развития перинатальной депрессии (ПНД), остается неясным, но недавние исследования показывают, что эти женщины могут быть особенно чувствительны к переходу от высоких уровней половых стероидов, вырабатываемых плацентой, во время беременности к фазе отмены гормонов после родов. Кроме того, фармакологически индуцированные изменения половых гормонов яичников могут вызывать депрессивные симптомы в подгруппе в остальном здоровых женщин, и что появление депрессивных симптомов связано как с колебаниями эстрогена, так и с увеличением связывания серотонинового транспортера (SERT) в мозге (что предположительно снижает серотонинергическую активность мозга). тон). Интересно, что распространенные варианты генов, которые индексируют уровни экспрессии SERT, показывают связь «ген BY с окружающей средой» с риском депрессии, так что генотипы с высоким уровнем экспрессии SERT делают женщин более уязвимыми к депрессивным симптомам в раннем — но не в позднем — послеродовом периоде в «генной дозе». зависимый способ. Кроме того, маркеры метилирования ДНК и экспрессии генов чувствительности к эстрадиолу предрасполагают к ПНР и связаны с фазой стимуляции эстрадиолом в фармакологической модели риска половых стероидов, таким образом, являясь биомаркером-кандидатом ПНР.

В настоящее время неизвестно, приводит ли чувствительность к эстрадиолу во время беременности к риску ПНР через механизм, который (временно) влияет на серотонинергический тонус у восприимчивых женщин. Изменения в работе мозга на поздних сроках беременности могут распространяться на ранний послеродовой период и определять, как мозг интегрирует дополнительные нейробиологические изменения, связанные с послеродовой фазой отмены гормонов. В этом исследовании будут изучены эти механизмы в группе беременных женщин, которых наблюдают с поздних сроков беременности через ранний и поздний послеродовой период до 6 месяцев.

Естественная изменчивость генотипов SERT предоставляет уникальную возможность специально рассмотреть взаимодействие между способностью экспрессии гена SERT и воздействием эстрадиола во время беременности в процессах, вызывающих изменения серотонинергического тонуса, структуры и активности мозга, а также психического здоровья от поздних сроков беременности до 6 месяцев после родов. . Временные точки включают: базовую программу: 2-5 дней после родов, 6 недель после родов и 6 месяцев после родов для всех участников и для участников программы визуализации: 2-5 дней после родов, 3-5 недель после родов, 12 недель после родов, 6 месяцев. послеродовой.

Включая женщин, перенесших плановое кесарево сечение, можно получить спинномозговую жидкость (ЦСЖ) и, таким образом, впервые объединить маркеры ЦСЖ серотонинергического тонуса и других систем медиаторов (серотонин, 5-гидроксииндолуксусная кислота, другие моноамины, γ-аминомасляная кислота) с помощью методов молекулярной визуализации мозга, которые индексируют серотонинергический тонус (т. связывание рецептора серотонина 4)

Цели:

• Определите, сопоставляются ли депрессивные симптомы от поздних сроков беременности до 6 месяцев после родов с маркерами молекулярной визуализации мозга серотонина, сигнализирующего в раннем послеродовом периоде (3-5 неделя), и оцените, зависят ли такие маркеры и/или симптомы от генотипа переносчика серотонина и/или предсказаны кандидатом биомаркеры транскрипции генов чувствительности к эстрогенам.
• Оценить, как маркеры способности регулировать стресс, активность мозга, структура мозга (объем гиппокампа) и центральные маркеры нейротрансмиссии связаны с появлением депрессивных симптомов у женщин в послеродовом периоде.
• Составьте карту связи между связыванием рецептора серотонина-4 и маркерами серотонинергического тонуса в спинномозговой жидкости (уровнями серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты).
• Определите, связаны ли маркеры психического дистресса у женщин во время беременности и в послеродовом периоде с маркерами регуляции стресса и серотонинергическими сигналами у младенцев в плаценте и пуповинной крови.

Гипотезы:

• Женщины с генотипами SERT с высокой экспрессией более чувствительны к воздействию эстрадиола на поздних сроках беременности с точки зрения изменений показателей серотонинергического тонуса (на основе ПЭТ или ЦСФ) и появления симптомов депрессии на поздних сроках беременности и/или в послеродовом периоде, и такая связь будет сильнее в присутствии биомаркеров PND транскрипта гена-кандидата.
• Уровни 5-гидроксииндолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости связаны со связыванием рецептора серотонина 4 головного мозга с помощью ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии).

Дизайн исследования:

В лонгитюдное исследование будут включены 150 беременных женщин в возрасте от 18 до 40 лет, родивших путем планового кесарева сечения из-за тазового предлежания плода или предшествующего кесарева сечения. Участники будут набраны в акушерской клинике Rigshospitalet, Копенгаген, Дания. Основываясь на естественной изменчивости европейских популяций, ожидаемое распределение генотипов SERT с высокой и низкой экспрессией составляет 40/60 соответственно, таким образом, статус генотипа может быть включен в структуру анализа. Самостоятельно сообщаемые психометрические данные и анкеты будут собираться в режиме онлайн при включении, в период дородового перехода к послеродовому периоду и до 6 месяцев после родов (базовая программа: 2-5 дней после родов, 6 недель после родов и 6 месяцев после родов; программа визуализации: 2-5 дни после родов, 3-5 недель после родов, 12 недель после родов, 6 месяцев после родов). ЦСЖ будет собираться в рамках анестезиологических процедур при запланированном кесаревом сечении, что позволит избежать каких-либо дополнительных инвазивных процедур. Маркеры CSF серотонинергического тонуса (серотонин и его основной метаболит, 5-HIAA) будут измеряться методами ВЭЖХ. Соответствующие образцы крови для определения соответствующих биомаркеров (половые стероиды, ДНК, мРНК и микроРНК) и слюны для динамики гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси будут взяты непосредственно перед запланированным кесаревым сечением. Волосы матери и младенца будут собраны во время родов для дальнейшего анализа кортизола. Плацентарная ткань и пуповинная кровь также будут собираться для определения соответствующих маркеров функционирования серотонинергической и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Подгруппа исследуемой когорты, отобранная в сторону высокого (N = 35) или низкого риска поздней манифестной ПНР (N = 35) на основании симптомов психического расстройства через 2–5 дней после родов (внутреннее интервью, оценки высокого риска соответствуют не менее 12 баллов по опроснику Kennerley Maternity Blues Questionnaire и не менее 8 баллов по шкале Stein's Maternity Blues) будут участвовать в расширенной программе визуализации мозга. Эта программа будет включать ПЭТ с 5-HT4R ([11C]SB207145), структурную МРТ, функциональную МРТ (включая эмоциональную обработку, обработку вознаграждения и фМРТ в состоянии покоя), нейропсихологическое тестирование и оценку психического состояния лицом к лицу с полуструктурированным интервью ( ХАМ-Д17).

Исследование включает долгосрочное наблюдение в течение шести месяцев. Собранные данные будут внесены в базу данных Центра интегрированной молекулярной визуализации мозга, что обеспечит основу для лонгитюдного наблюдения, обмена данными и перекрестной проверки.

Статистика:

Расчеты мощности, основанные на межсубъектной изменчивости 5-HT4R, показывают, что размер группы визуализации 35 требуется для обнаружения 15% разницы с мощностью 0,8 для интересующих областей мозга. При полной когорте в 150 человек и из-за избыточной выборки женщин с высоким и низким риском ожидается, что примерно у 25 женщин разовьются манифестные эпизоды ПНР, а у большего числа женщин будут проявляться субклинические симптомы депрессии, что позволит провести корреляционный анализ с соответствующими параметрами исхода, включая ген-кандидат. Биомаркер чувствительности к эстрогенам на основе транскриптов.

Высококоррелированные психометрические результаты, о которых сообщают сами пациенты, будут включены в латентную переменную конструкцию самооценки психического состояния (составной показатель) с использованием моделирования структурных уравнений.

Этика:

ПЭТ-сканирование не несет никакого известного риска для взрослых. Младенцы не будут подвергаться воздействию радиации, и их будет кормить специальный персонал или близкий родственник, пока мать будет проходить сканирование. Участники, у которых разовьются уровни психического расстройства или симптомы депрессии, приближающиеся к клиническим порогам, будут направлены на соответствующую и своевременную психиатрическую помощь. Исследование было одобрено местным комитетом по этике.